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2025年6月10日，PD-1抑制劑帕博利珠單抗獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)，和侖伐替尼聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）用于治療不可切除的非轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者。此次獲批基于LEAP-012研究所取得的突破性成果，其中中國患者入組比例高達(dá)43.3%。值得強調(diào)的是，這也是該適應(yīng)癥在全球范圍內(nèi)首次獲批，為患者帶來了新的治療選擇。

為促進最新臨床研究成果向?qū)嵺`端高效轉(zhuǎn)化，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特別邀請中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院蔡建強教授，結(jié)合我國肝癌診治現(xiàn)狀與臨床需求，解讀LEAP-012研究的核心發(fā)現(xiàn)及其臨床意義[1]。蔡建強教授將從循證證據(jù)出發(fā)，系統(tǒng)闡述帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和TACE方案在不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）治療中的潛在價值，幫助臨床醫(yī)生全面理解這一新型聯(lián)合策略的應(yīng)用前景，并探討其對優(yōu)化我國肝癌綜合管理模式的啟示與實踐指導(dǎo)意義。

從“不可切除”到“可切除”的轉(zhuǎn)化：中晚期肝癌新的治療希望

蔡建強教授指出，我國是肝癌大國，肝癌病例數(shù)占全球肝癌病例總數(shù)的40％以上，其中約70%患者在確診時已處于中晚期階段，失去了根治性手術(shù)的機會[2]。長期以來，中晚期肝癌幾乎被視為治療“禁區(qū)”，可選擇的有效手段極為有限。在這一背景下，轉(zhuǎn)化治療的提出具有重要意義。其核心理念在于通過有效縮小腫瘤負(fù)荷、降低疾病分期等方式，將不可切除轉(zhuǎn)化為可切除的狀態(tài)，為患者創(chuàng)造手術(shù)切除的條件。臨床實踐表明，約40%~50%的患者在接受轉(zhuǎn)化治療后得以重新獲得根治性手術(shù)機會[3]，顯著改善了長期生存。

盡管轉(zhuǎn)化治療在中晚期肝癌管理中展現(xiàn)出積極前景，但其推廣和應(yīng)用仍存在多重挑戰(zhàn)。我國肝癌患者以乙型肝炎病毒相關(guān)病例為主，約80%的患者具有乙肝感染背景，并多伴隨不同程度的肝硬化[3]。肝功能儲備不足一方面是腫瘤發(fā)生發(fā)展的“溫床”，另一方面也成為治療過程中的限制因素。此外，轉(zhuǎn)化治療的總體成功率仍有限，部分患者未能實現(xiàn)理想的腫瘤降期，凸顯出現(xiàn)階段治療模式在療效優(yōu)化和患者獲益均衡方面尚顯不足。

為進一步提升轉(zhuǎn)化治療的有效性與可行性，未來研究需重點關(guān)注兩個方向。一是治療策略的不斷優(yōu)化與創(chuàng)新，依托分子生物學(xué)和基因組學(xué)的進展，從而實現(xiàn)更有效的系統(tǒng)與局部治療的有機結(jié)合。二是患者人群的精準(zhǔn)篩選，即找到適合轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)人群，并在合適的時機選擇合適的治療方案。只有在“用對武器、打準(zhǔn)目標(biāo)”的前提下，轉(zhuǎn)化治療才能最大程度釋放潛力，為更多中晚期肝癌患者創(chuàng)造治愈機會。

三聯(lián)組合拳顯威力：LEAP-012研究為uHCC治療帶來新突破

蔡建強教授表示，LEAP-012研究以帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和TACE的三聯(lián)方案為核心，取得了令人矚目的突破性成果。研究結(jié)果顯示，該三聯(lián)方案在總?cè)巳褐酗@著提升了客觀緩解率（ORR），較對照組提高了21.5%（71.3% vs 49.8%）；無進展生存期（PFS）延長至14.6個月，顯示出明確的臨床優(yōu)勢。值得注意的是，在中國亞組人群中，療效表現(xiàn)更加突出，中位PFS延長至16.6個月（HR=0.53），患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險降低47%。盡管總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未完全成熟，但已展現(xiàn)出積極趨勢（HR=0.58），死亡風(fēng)險降低達(dá)42%。值得注意的是，本研究中中國患者比例高達(dá)43.3%，使其結(jié)果不僅在統(tǒng)計學(xué)上具有充分說服力，更為我國uHCC的治療格局帶來了新的轉(zhuǎn)變契機和實踐導(dǎo)向。

帕博利珠單抗作為免疫療法的關(guān)鍵治療藥物，早已在肝癌治療領(lǐng)域確立了安全性與療效的優(yōu)勢，此次與侖伐替尼及TACE聯(lián)合應(yīng)用，形成了多機制協(xié)同的“組合拳”，進一步增強了抗腫瘤效應(yīng)。從臨床推廣角度看，三聯(lián)方案的意義在于兼顧近期和中長期獲益：既可提高ORR，亦能延長PFS，并呈現(xiàn)出改善OS的趨勢，為部分患者爭取更多轉(zhuǎn)化治療甚至根治機會。帕博利珠單抗和侖伐替尼均為臨床應(yīng)用成熟、療效與安全性已被充分驗證的藥物，而TACE作為規(guī)范化的局部治療手段，其聯(lián)合應(yīng)用實現(xiàn)了系統(tǒng)治療與局部治療的優(yōu)勢互補，為uHCC患者提供了新的治療模式。然而，為有效推動該治療方案的臨床應(yīng)用，仍需在療效與安全性之間尋求最佳平衡，并進一步明確適宜的患者人群及治療時機。隨著隨訪數(shù)據(jù)的不斷積累，這一三聯(lián)方案有望成為不可切除uHCC患者轉(zhuǎn)化治療和長期管理的重要策略，為中晚期患者拓展更廣闊的生存獲益空間。

圖1 中國亞組PFS和OS

三聯(lián)治療模式賦能MDT，推動uHCC治療模式升級

蔡建強教授表示，在惡性腫瘤的綜合治理中，多學(xué)科診療（MDT）模式發(fā)揮著重要作用，其核心在于通過多學(xué)科協(xié)作實現(xiàn)治療策略的最優(yōu)化。然而，由于我國不同地區(qū)在醫(yī)療水平、資源配置及學(xué)科協(xié)作能力方面存在差異，MDT的實際實施效果仍存在一定不均衡。在此背景下，LEAP-012研究所驗證的“系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療”理念，不僅為uHCC新治療模式的落地提供了高質(zhì)量循證依據(jù)，也為MDT決策提供了范式參考。其臨床價值體現(xiàn)在通過多手段協(xié)同，實現(xiàn)療效提升和患者預(yù)后改善。但目前該研究成果在部分地區(qū)的臨床認(rèn)知和應(yīng)用尚不足，其潛在價值仍有待進一步釋放。

要推動這一聯(lián)合策略更廣泛地惠及患者，關(guān)鍵在于加強MDT協(xié)作和理念傳播。盡管指南、共識等均已對系統(tǒng)聯(lián)合局部治療予以推薦，但在部分欠發(fā)達(dá)地區(qū)，受經(jīng)濟條件、信息獲取渠道及專業(yè)培訓(xùn)不足的影響，臨床接受度仍有限。因此，除醫(yī)學(xué)界持續(xù)推廣和實踐外，還需要借助媒體、學(xué)術(shù)平臺等多方力量，進行更大范圍的宣傳與教育，使基層醫(yī)生、患者及家屬充分認(rèn)識到三聯(lián)治療等新策略所能帶來的真實獲益，從而提升全社會對前沿治療模式的認(rèn)知和接受度。

我國肝癌具有顯著的地域流行病學(xué)特征，發(fā)病率在經(jīng)濟欠發(fā)達(dá)地區(qū)更為集中，同時伴隨乙型肝炎高感染率、肝硬化負(fù)擔(dān)重及體檢普及不足等現(xiàn)實挑戰(zhàn)。在此背景下，推動先進治療理念下沉至基層，并結(jié)合MDT機制加強跨學(xué)科合作，對于擴大患者受益范圍具有重要意義。未來應(yīng)在臨床實踐中進一步優(yōu)化患者篩選標(biāo)準(zhǔn)與治療時機選擇，并基于LEAP-012等成功研究成果，逐步形成可推廣、可復(fù)制的診療路徑，從而在更大范圍內(nèi)提升不可切除肝癌患者的整體治療水平與長期生存率。

總結(jié)

基于LEAP-012研究的突破性成果，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和TACE方案獲NMPA正式批準(zhǔn)用于不可切除的非轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者。這一獲批不僅是全球范圍內(nèi)首次確立了該適應(yīng)癥，同時亦顯示出帕博利珠單抗在聯(lián)合策略中發(fā)揮關(guān)鍵作用：顯著提升ORR，延長PFS，并呈現(xiàn)出改善OS的趨勢。尤其在中國患者亞組中，生存獲益更為突出。作為免疫治療的核心藥物，帕博利珠單抗在與靶向及局部治療的多機制協(xié)同中展現(xiàn)出強大的轉(zhuǎn)化潛力和廣闊應(yīng)用前景，不僅為中晚期肝癌患者提供了全新的治療選擇，也為推動我國肝癌綜合管理模式的優(yōu)化升級注入了新的驅(qū)動力。

專家簡介

蔡建強 教授

• 國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
  

• 主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師
  

• 國家衛(wèi)生健康委突出貢獻(xiàn)中青年專家
  

• 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院長聘教授
  

• 中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會常務(wù)委員
  

• 國家腫瘤質(zhì)控中心肝癌質(zhì)控專家委員會副主任委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會肝癌專業(yè)委員會副主任委員
  

• 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會肝膽胰防控分會
  

• 中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會主任委員
  

• 中國醫(yī)促會肝臟腫瘤學(xué)分會主任委員

• 人民衛(wèi)生出版社系列期刊《肝癌電子雜志》主編

參考文獻(xiàn)：

[1] Kudo M, Ren Z, Guo Y, et al. Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study[J]. The Lancet, 2025, 405(10474): 203-215.

[2] Zhang T Q, Geng Z J, Zuo M X, et al. Camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and hepatic artery infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma in Barcelona Clinic Liver Cancer stage C (TRIPLET): a phase II study[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2023, 8(1): 413.

[3] 張宏斌, 楊振宇, 譚凱, 等. 不可切除肝癌轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)的影響因素及預(yù)測模型構(gòu)建[J/OL]. 中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志, 2025, 14(3): 387-394.

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