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CD38靶點簡介

CD38是一種45KDa大小的 II型跨膜糖蛋白， 其編碼基因位于4號染色體（4p15.32）上。

蛋白結構由三個結構域：一個21個氨基酸的胞內(nèi)結構域（N端）、一個α-螺旋跨膜結構域和一個256個氨基酸的胞外結構域（C端）。

CD38在健康各種組織中的表達，主要存在于骨髓、淋巴結、胸腺、脾臟和扁桃體中，也存在于非造血組織中，如前列腺和精囊中的男性組織。

在病理狀態(tài)下，尤其是在血液相關腫瘤中，CD38的表達異常，且和細胞增殖以及疾病進展相關，因此可以作為治療疾病的藥物靶點。

晶體結構分析顯示，功能性CD38分子是二聚體，中心部分是其催化位點。

另外，CD38分子傾向于與其他質膜蛋白質結合，形成大型超分子復合物， 相關分子包括CD19/CD81復合物、趨化因子受體CXCR4和粘附分子，如CD49d。

CD38的胞外結構域是一種雙功能酶，它用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD）作底物產(chǎn)生環(huán)狀ADP核糖（cADPR），這有助于Ca2+的動員。在中性或堿性條件下，它也可以水解cADPR以產(chǎn)生ADP-核糖。

CD38還可作為受體，與非底物配體作用，包括CD31和透明質酸，從而調節(jié)細胞間和基質接觸。

通過和天然配體CD31的結合觸發(fā)胞內(nèi)信號通路，這些信號會增加腫瘤B細胞的趨化性和增殖。

02

CD38抗體藥物

目前已經(jīng)有兩種抗CD38單克隆抗體藥物獲批上市，分別是強生的Daratumumab和賽諾菲的Isatuximab。

Daratumumab（商品名：Darzalex）是強生從Genmab買的藥物，是第一款上市的CD38單抗。其結構是全人源IgG1-κ單抗，靶向CD38的兩條β折疊（氨基酸233-246和267-280）。

Isatuximab（商品名：Sarclisa）是賽諾菲從ImmunoGen買的藥物。其結構是一種IgG-κ嵌合抗體。

作為抗體藥物，抗CD38單抗體的作用機制包括：誘導補體依賴性細胞毒性（CDC），形成補體膜攻擊復合物，導致靶細胞裂解；誘導巨噬細胞介導的抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）；誘導由NK細胞和細胞毒T細胞介導的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。

另外，靶向CD38還可以直接導致細胞凋亡，同時可以調節(jié)CD38分子的細胞外外酶活性，抑制疾病進展。

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下一代CD38抗體

丹麥的GenMab在抗CD38抗體（與Dara的結合表位不同）的Fc結構域中引入了特異性突變（E430G）。

E430G 突變的引入增加了在細胞表面和抗原結合后，抗體分子間Fc-Fc的相互作用，導致在與細胞表面CD38結合后，形成（或改善）六聚體。

這種方法增加了抗體激活補體CDC的能力，并且對其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤也有效。這個項目是強生和Genmab合作開發(fā)，但今年3月份強生退出，所以項目已經(jīng)暫停。

賽諾菲的分子SAR442257，是一種三特異性抗體，其中CD38靶向腫瘤細胞，CD3和CD28靶向T細胞，同時提供T細胞的雙重激活信號，以優(yōu)化T細胞效應器功能，并確保持續(xù)增殖。

這個設計的突出特征是選擇CD28介導的信號來防止T細胞在激活后的凋亡。

有意思的是，CD28不僅在T細胞表達，還由骨髓瘤細胞表達。所以三特異性SAR442257通過雙重靶向骨髓瘤細胞上CD38和CD28，及T細胞上的CD3和CD28發(fā)揮作用。

與雙特異性抗體相比，顯示出更好的 MM 殺傷效果。

印度的Ichnos Glenmark也開發(fā)了一種三抗（ISB2001），將CD3接合器側翼共靶向CD38和BCMA。

真沒想到三哥還有這個能力！

ISB2001抗體是一種重組三特異性復合物：一個臂包含與CD38結合的抗體，而第二個臂包含對CD3和BCMA結合抗體。

寫在最后：除上述研究外，還有大量的靶向CD38的藥物形式處于臨床或者臨床前研究。藥物形式包括，小分子、ADC、核藥、CAR-T、TCE等。

CD38靶點的特殊性在于其機制的多樣以及表達的廣譜性。對其機理的研究發(fā)現(xiàn)，CD38分子在自身免疫疾病、實體瘤、以及衰老相關領域均起到非常重要的作用。

臨床已經(jīng)驗證，商業(yè)也已成功(Dara)。如果能疊加上藥物設計科學的不斷進步，臨床開發(fā)的適應癥創(chuàng)新。相信這個靶點在未來，肯定有管線掀起更大的風浪！（胖貓很看好）

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