導(dǎo)讀

流感病毒變異頻繁，全球每年致300–500萬重癥病例及數(shù)十萬死亡。國內(nèi)流感疫苗以滅活苗為主，工藝涵蓋全病毒滅活、裂解、亞單位疫苗，免疫原性與反應(yīng)原性依次遞減。流感疫苗的保護(hù)作用通過保護(hù)效力與保護(hù)效果綜合起來更為直接的評估。保護(hù)效力通過隨機(jī)對照試驗(yàn)評估，保護(hù)效果源于真實(shí)世界觀察，當(dāng)前臨床實(shí)驗(yàn)的免疫原性結(jié)果并不完全等同于真實(shí)世界的保護(hù)效果。而國內(nèi)多以免疫原性和安全性為主要臨床終點(diǎn)。

自2020年3月起全球未監(jiān)測到B/Yamagata株流行，世衛(wèi)建議2025–26流行季可用三價疫苗，由此可知，今年三價流感疫苗性價比會更高?？茖W(xué)接種可有效降低流感感染導(dǎo)致重癥與死亡風(fēng)險(xiǎn)。

疫苗與流感病毒百年競賽仍未停止[1]。流感病毒在人際間具有較高的傳染性，感染導(dǎo)致的疾病嚴(yán)重程度不一，從溫和無癥狀到致命[1]。變異給流感病毒流行程度、感染導(dǎo)致疾病嚴(yán)重程度以及流感疫苗保護(hù)效果帶來極大不確定性。流感疫苗低保護(hù)效果，使得流感疫苗免疫策略、產(chǎn)品工藝在不斷優(yōu)化適應(yīng)。為提升流感疫苗保護(hù)效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生，流感疫苗的制備方法（圖一）從滅活流感疫苗、減毒活疫苗到重組流感疫苗都有嘗試。當(dāng)前（截至2025年），國內(nèi)上市流感疫苗生產(chǎn)涵蓋滅活與減毒工藝，尚無重組流感疫苗上市，其中以滅活流感疫苗為主。

全球流感病毒感染帶來的疾病負(fù)擔(dān)仍然十分沉重。

圖一 流感疫苗的制備方法（Cited from[1]）

一

流感流行情況、傳播途徑、危害以及疾病負(fù)擔(dān)

圖二 全球流感監(jiān)測與響應(yīng)系統(tǒng)（Cited from：https://www.who.int/images/default-source/departments/global-influenza-programme/gisrs-maps/l0_blue-_feb-2024.jpg?sfvrsn=5335ef6_5）

從世界衛(wèi)生組公開的季節(jié)性流感病毒監(jiān)測數(shù)據(jù)，季節(jié)性流感病毒全球常見流行。A型（甲型）、B型（乙型）、C型、D型四型流感病毒，其中A、B型傳播導(dǎo)致季節(jié)性流感疾病流行，C、D型暫沒有帶來嚴(yán)重感染疾病負(fù)擔(dān)。季節(jié)性流感病毒在人際間傳播方式簡單且迅速，咳嗽、打噴嚏就可以實(shí)現(xiàn)一次快速有效的傳播。

通常感染兩天后可能出現(xiàn)這些癥狀：突然發(fā)熱、干咳、頭疼、肌肉關(guān)節(jié)痛、嚴(yán)重不適、喉嚨疼、流鼻涕等。咳嗽可能變嚴(yán)重，甚至持續(xù)時間超2周[2]。

全球流感監(jiān)測與響應(yīng)系統(tǒng)（GISRS）由WHO于1952年建立發(fā)起，旨在促進(jìn)全球流感病毒的監(jiān)測與快速響應(yīng)。黑色三角為全球各國家流感中心（圖二）。截至2025年監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，每年監(jiān)測到10億例季節(jié)性流感，其中出現(xiàn)重癥300-500萬例，造成29-65萬例死亡[2]。

二

流感疫苗種類及工藝區(qū)別

當(dāng)前，國內(nèi)上市流感疫苗生產(chǎn)涵蓋滅活與減毒工藝，其中以滅活流感疫苗為主。

滅活流感病毒疫苗最早研發(fā)于20世紀(jì)40年代（圖四），根據(jù)病毒培養(yǎng)基質(zhì)可劃分為雞胚基質(zhì)和細(xì)胞基質(zhì)流感疫苗。病毒培養(yǎng)后，進(jìn)一步滅活、純化后，保留全部的病毒抗原成分，便是全病毒滅活疫苗。時隔20年，流感病毒裂解疫苗與亞單位疫苗最早研發(fā)于20世紀(jì)60年代（圖四）。在全病毒工藝基礎(chǔ)上，加入裂解工藝、再純化后，保留病毒表面蛋白（HA、NA）和部分內(nèi)部蛋白，則是裂解疫苗。在裂解疫苗基礎(chǔ)上，進(jìn)一步純化血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）蛋白，去除所有內(nèi)部蛋白和雜質(zhì)，便是亞單位疫苗。在這個基礎(chǔ)上，根據(jù)疫苗抗原成份所含有流感病毒亞型，分為三價和四價流感病毒疫苗。

流感病毒全病毒滅活疫苗、裂解疫苗、亞單位疫苗在免疫原性和反應(yīng)原性，因疫苗抗原成份組成呈現(xiàn)高、中、低的特征（表一）。

表一 不同工藝流感疫苗免疫原性/反應(yīng)原性

圖三 滅活流感疫苗制備示意圖（圖一部分）

圖四 流感病毒流行及疫苗研發(fā)時間線[3]

三

如何評價流感疫苗保護(hù)作用--保護(hù)效力（Efficacy）與保護(hù)效果(Effectiveness)

流感疫苗的保護(hù)作用可通過隨機(jī)對照試驗(yàn)（保護(hù)效力）和真實(shí)世界觀察研究（保護(hù)效果）進(jìn)行評估。流感疫苗保護(hù)效力（Efficacy）評價方法已經(jīng)發(fā)展超60年，隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的方法仍然是金標(biāo)準(zhǔn)[4]。是不是對保護(hù)效力和保護(hù)效果有點(diǎn)迷糊，大家只用記住應(yīng)用的語境，保護(hù)效力用于有干預(yù)、理想的臨床研究環(huán)境，而保護(hù)效果則側(cè)重于真實(shí)世界觀察性研究。

流感疫苗保護(hù)效力臨床研究的臨床研究終點(diǎn)選擇最為關(guān)鍵，多選擇經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測確認(rèn)的病毒感染作為臨床研究終點(diǎn)（end point）。許多20世紀(jì)的疫苗試驗(yàn)使用血凝抑制（HAI）試驗(yàn)作為血清學(xué)標(biāo)記來識別流感病毒感染。然而，1955年英國調(diào)查人員警告說，由于抗體天花板效應(yīng)，HAI對疫苗保護(hù)的估計(jì)有偏差：與未接種疫苗的人相比，接種疫苗的人在流感感染后的血清學(xué)反應(yīng)較弱(McDonald and Andrews 1955)。當(dāng)然還有其他的非實(shí)驗(yàn)室非特異性終點(diǎn)，像流感樣疾病癥狀、住院、死亡率等都嘗試用來評價流感疫苗保護(hù)效力。但因引入較多混雜因素，導(dǎo)致對評價結(jié)果產(chǎn)生或左或右的影響，而無法獲得準(zhǔn)確評價。

相比以往用“減少確診病例”作為終點(diǎn)的方法，這種設(shè)計(jì)可以更快獲得數(shù)據(jù)，從而加快上市進(jìn)程。國內(nèi)目前多評價流感疫苗免疫原性和安全性，以免疫原性和安全性終點(diǎn)作為臨床研究主要終點(diǎn)指標(biāo)，其中免疫原性終點(diǎn)則是咱們常聽的抗體水平及抗體增長水平，用來判斷疫苗是否誘導(dǎo)產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)；安全性終點(diǎn)則是關(guān)注接種后的不良反應(yīng)。如果大家對免疫原性評價的方法和意義感興趣，我們會在下一期詳細(xì)展開介紹。

四

今年流感疫苗怎么打（世衛(wèi)組織推薦及現(xiàn)實(shí)情況考慮）

相信看到這里，各位朋友對為自己和家人挑選合適的流感疫苗應(yīng)該已有決斷。值得一提的是，在WHO有關(guān)流感疫苗推薦組分常見問答中，第7條提及自2020年3月開始便沒有監(jiān)測到流感病毒B/Yamagata譜系毒株的自然感染，顯示B/Y株感染風(fēng)險(xiǎn)低（圖五）[5]。

三價比四價少一價，但抵不過性價比高呀，smile face！

圖五 WHO有關(guān)流感疫苗推薦組分常見問答

參考文獻(xiàn)

1. Dunning, J., R.S. Thwaites, and P.J.M. Openshaw, Seasonal and pandemic influenza: 100 years of progress, still much to learn. Mucosal Immunol, 2020. 13(4): p. 566-573.

2. Influenza (seasonal). 2025 [cited 2025 08/09]; Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal).

3. Gouma, S., E.M. Anderson, and S.E. Hensley, Challenges of Making Effective Influenza Vaccines. Annu Rev Virol, 2020. 7(1): p. 495-512.

4. McLean, H.Q. and E.A. Belongia, Influenza Vaccine Effectiveness: New Insights and Challenges. Cold Spring Harb Perspect Med, 2021. 11(6).

5. WHO. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the northern hemisphere 2025-26 influenza season and development of candidate vaccine viruses for pandemic preparedness. 2025; Available from: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/influenza/who-influenza-recommendations/vcm-northern-hemisphere-recommendation-2025-2026/202502_frequently-asked-questions.pdf?sfvrsn=8011210d_5.

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撰寫|楊景 中國科普作家協(xié)會會員、免疫學(xué)博士、疫苗科普作者

（病毒性疫苗研發(fā)、疫苗臨床研究方向）

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

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