導(dǎo)讀：水痘-帶狀皰疹病毒（VZV），是一種具有高度傳染性的α皰疹病毒，會(huì)導(dǎo)致帶狀皰疹，引發(fā)諸如神經(jīng)痛、視力障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)全球公共衛(wèi)生安全構(gòu)成了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。盡管目前已有減毒疫苗和重組亞單位疫苗獲批上市，但在安全性和保護(hù)效力方面仍存在不足。因此，開發(fā)mRNA等新型疫苗是當(dāng)務(wù)之急，以期同時(shí)實(shí)現(xiàn)高效的免疫原性和良好的耐受性。

mRNA-1468是Moderna開發(fā)的一款VZV mRNA疫苗管線，在臨床前模型中驗(yàn)證了其安全性和有效性，目前正在開展2期臨床試驗(yàn)。本期文章，將結(jié)合Moderna相關(guān)專利和文獻(xiàn)報(bào)道，詳細(xì)解析其VZV mRNA的序列特征。

01

Moderna VZV mRNA疫苗編碼序列

糖蛋白E（gE）是VZV疫苗開發(fā)的主要抗原靶點(diǎn)。然而隨著研究的深入，gE抗原的不同版本影響其免疫原性，如全長(zhǎng)gE、截短gE或gE突變體。因此，gE抗原的篩選是VZV mRNA疫苗開發(fā)的首要任務(wù)。

Moderna在專利US20230374079A1中列舉了Oka毒株來(lái)源的幾種不同形式的gE抗原，并對(duì)比了其免疫原性。

1)GE-full_AEAADA：全長(zhǎng)gE抗原

2)GE-full_AEAADA & Y582G：全長(zhǎng)gE抗原突變體，其中Y582G位于內(nèi)吞基序YAGL，該突變可減少gE蛋白的內(nèi)化。

3)gE-del-562：缺失C端（AA 562-623）的gE抗原，位于高爾基體靶向基序。

4)gE-del-574：缺失部分C端（AA 574-623）的gE抗原，位于高爾基體靶向基序。

5)gE-del-574 & Y569A：缺失部分C端（AA 574-623）、且攜帶Y569A點(diǎn)突變的gE抗原，有助于調(diào)節(jié)亞細(xì)胞運(yùn)輸和VZV gE蛋白的表達(dá)。

6)研究同時(shí)設(shè)置了幾種信號(hào)肽替換方案，如使用IgKappa來(lái)源的信號(hào)肽替換原始信號(hào)肽序列。

結(jié)果顯示，在10 μg 或 2 μg 劑量下，gE-del-574 & Y569A誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，顯示出最高的幾何平均滴度 （GMT），表明該變體在誘導(dǎo)針對(duì) VZV gE 的免疫反應(yīng)方面最有效。結(jié)合Moderna發(fā)表的VZV mRNA疫苗臨床前數(shù)據(jù)，他們選擇了編碼gE-del-574 & Y569A變體的mRNA作為VZV候選疫苗。

02

Moderna VZV mRNA疫苗的非編碼序列

Moderna在早期專利US20200069793A1（2018年）中列舉了一種5’UTR和3’UTR序列組合，用于VZV mRNA疫苗的設(shè)計(jì)，序列如下圖所示。

隨后的WO2017070601A1專利家族中，他們列舉了其他的UTR序列，經(jīng)比對(duì)，與Moderna針對(duì)流感mRNA疫苗、RSV mRNA疫苗的專利序列一致。

PolyA尾方面，Moderna繼續(xù)延用了100-nt的多聚腺苷酸尾巴。

03

小結(jié)

gE是VZV中最豐富的糖蛋白之一，在病毒復(fù)制和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞之間的傳播中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，也是VZV疫苗開發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。然而，gE蛋白的羧基末端突變會(huì)影響mRNA疫苗的最終免疫效果。Moderna在VZV mRNA疫苗相關(guān)專利中，重點(diǎn)分享了不同形式gE抗原的設(shè)計(jì)與篩選流程，提供了一種VZV mRNA疫苗的開發(fā)思路。

參考文獻(xiàn)

[1] Moderna. Varicella zoster virus (vzv) vaccine[P]. US20200069793A1

[2] Moderna. Nucleic acid vaccines for varicella zoster virus (vzv) [P]. WO2017070601A1.

[3] Monslow MA, Elbashir S, Sullivan NL, Thiriot DS, Ahl P, Smith J, Miller E, Cook J, Cosmi S, Thoryk E, Citron M, Thambi N, Shaw C, Hazuda D, Vora KA. Immunogenicity generated by mRNA vaccine encoding VZV gE antigen is comparable to adjuvanted subunit vaccine and better than live attenuated vaccine in nonhuman primates. Vaccine. 2020 Aug 10;38(36):5793-5802. doi: 10.1016/j.vaccine.2020.06.062.

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撰寫| 工程菌星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice