撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

乳酸（lactic acid，LA）是腫瘤微環(huán)境（TME）中最豐富的代謝產物之一。腫瘤微環(huán)境中積累的乳酸，同時通過損害 CD8? T 細胞的細胞毒性作用和促進調節(jié)性 T 細胞（Treg）的免疫抑制功能，建立雙重免疫抑制屏障，來促進腫瘤生長，增強腫瘤免疫逃逸，但其潛在機制目前仍不十分清楚。

2025 年 8 月 22 日，上海交通大學醫(yī)學院童雪梅教授、復旦大學基礎醫(yī)學院青年研究員盧穎、上海交通大學醫(yī)學院李斌教授、上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院賈仁兵主任醫(yī)師等，在 Nature 子刊Nature Metabolism上發(fā)表了題為：Targeting MondoA–TXNIP restores antitumour immunity in lactic-acid-induced immunosuppressive microenvironment 的研究論文。

該研究發(fā)現，乳酸激活了MondoA-TXNIP通路，抑制了 CD8? T 細反應，并增強了 Treg 細胞功能，從而促進了腫瘤的生長和免疫逃逸。而抑制 MondoA 可恢復乳酸誘導的免疫抑制微環(huán)境中的抗腫瘤免疫，并增強抗 PD-1 治療的效果。

在這項最新研究中，研究團隊揭示了，轉錄因子MondoA誘導的TXNIP（硫氧還蛋白互作蛋白）的轉錄，是調節(jié)性 T 細胞（Treg）和CD8? T 細胞對乳酸作出反應的共同特征。

MondoA 缺失的 Treg 細胞的免疫抑制能力下降，而在乳酸誘導的免疫抑制微環(huán)境中，MondoA 的缺失通過恢復葡萄糖攝取和糖酵解，增強了 CD8? T 細胞的細胞毒性功能。從機制上來說，乳酸依賴 SENP1 來刺激 MondoA-TXNIP 信號軸，從而損害 TCR/CD28 信號誘導的 CD8? T 細胞活化。

重要的是，靶向 MondoA-TXNIP 信號軸可增強多種癌癥類型的抗腫瘤免疫，并可與抗 PD-1 療法發(fā)揮協同作用，促進結直腸癌中有效的 T 細胞反應。

值得注意的是，當 MondoA 抑制劑SBI-477與 抗 PD-1 單抗聯合使用時，產生了協同抗腫瘤效應。此外，SBI-477 單藥治療甚至對微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）腫瘤也有效，這類腫瘤屬于“冷腫瘤”，表現出 T 細胞浸潤不良以及由乳酸水平升高，通常對免疫檢查點抑制劑具有抗性。

靶向乳酸-MondoA-TXNIP 信號軸可增強 T 細胞介導的抗腫瘤免疫反應

總的來說，這項研究表明，MondoA-TXNIP信號軸是改善癌癥免疫療法的一個很有前景的治療靶點，有望克服微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）腫瘤及其他免疫原性差的腫瘤的免疫治療抵抗。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01347-1