撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

生成式藥物設(shè)計(jì)，開辟了在廣闊的化學(xué)空間內(nèi)發(fā)現(xiàn)新型化合物的途徑，而非局限于對(duì)有限的化合物庫(kù)進(jìn)行傳統(tǒng)篩選。

然而，生成分子的實(shí)際效用常常受到限制，因?yàn)樵S多設(shè)計(jì)優(yōu)先考慮的是有限的藥理特性，而忽視了物理可靠性，這阻礙了后續(xù)濕實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的成功率。

2025 年 8 月 20 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)人工智能研究院張健團(tuán)隊(duì)（李明玉、宋堃、何繼驍為共同第一作者）在 Nature 子刊Nature MachineIntelligence 上發(fā)表了題為：Electron-density-informed effective and reliable de novo molecular design and optimization with ED2Mol的研究論文，該論文被選為當(dāng)期封面論文。

該研究開發(fā)了一種人工智能藥物設(shè)計(jì)新技術(shù)——ED2Mol（transforming Electron Density To bioactive Molecules)。該工作建立了從苗頭分子生成到先導(dǎo)分子優(yōu)化的統(tǒng)一智能框架，自動(dòng)化生成的活性分子在分子間和分子內(nèi)可靠性上實(shí)現(xiàn)領(lǐng)域最優(yōu)，面向 4 個(gè)重大疾病靶標(biāo)設(shè)計(jì)并優(yōu)化出多類的活性分子，不僅在常規(guī)正構(gòu)位點(diǎn)上表現(xiàn)出色，在一直難以突破的變構(gòu)位點(diǎn)分子生成上也獲得突破，發(fā)現(xiàn)了多類抑制劑與激動(dòng)劑等，為創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了高效且可靠的設(shè)計(jì)平臺(tái)。

在這項(xiàng)最新研究中，為解決生成式藥物設(shè)計(jì)中的突出問題，研究團(tuán)隊(duì)提出了ED2Mol（transformingElectronDensityTobioactiveMolecules)，這是一種基于深度學(xué)習(xí)的方法，它利用基本的電子密度信息來改進(jìn)從頭分子生成和優(yōu)化。

在多個(gè)基準(zhǔn)上的廣泛評(píng)估表明，ED2Mol 在生成成功率和超過 97% 的物理可靠性方面超越了現(xiàn)有方法。它還有助于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化命中優(yōu)化，這是其他采用基于片段策略的方法尚未完全實(shí)現(xiàn)的。此外，ED2Mol 在更具挑戰(zhàn)性的、未曾見過的變構(gòu)口袋基準(zhǔn)測(cè)試中也表現(xiàn)出通用性，取得了穩(wěn)定一致的性能。

ED2Mol 模型框架與工作流程

更重要的是，ED2Mol 已應(yīng)用于各種現(xiàn)實(shí)世界中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，成功識(shí)別出經(jīng)濕實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證的生物活性化合物，涵蓋了FGFR3正構(gòu)抑制劑的從頭生成與優(yōu)化、CDC42 變構(gòu)抑制劑的從頭生成、GCK變構(gòu)激活劑的優(yōu)化，和GPRC5A變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的從頭生成。這些化合物直接生成的結(jié)合模式與通過分子對(duì)接預(yù)測(cè)的結(jié)果接近，并通過 X 射線共晶結(jié)構(gòu)得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。

所有這些結(jié)果都突顯了 ED2Mol 在藥物設(shè)計(jì)中作為一種實(shí)用工具的潛力，其有效性、物理可靠性和實(shí)際適用性都得到了增強(qiáng)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42256-025-01095-7