打完疫苗胳膊酸了三天，摸起來還有個小硬塊——這疫苗是不是太“猛”了？

如果你有過這樣的經(jīng)歷，別擔心，這可能不是疫苗在“搞破壞”，而是你的免疫系統(tǒng)正在“搭戲臺”。我們都知道，疫苗的作用是訓練免疫系統(tǒng)識別病毒，但很少有人知道，這場“訓練”的第一站不是血液，也不是脾臟，而是我們脖子、腋下那些不起眼的淋巴結(jié)。

就像演唱會需要舞臺、燈光、音響才能順利進行，免疫系統(tǒng)的“練兵”也需要淋巴結(jié)里的“基礎設施”——基質(zhì)細胞。這些細胞就像舞臺搭建工，負責鋪設免疫細胞的“遷徙通道”、釋放“導航信號”（趨化因子），還得搭建“抗原展示臺”。但問題是：不同的疫苗（比如 mRNA 疫苗、腺病毒載體疫苗、傳統(tǒng)蛋白疫苗），會讓這些“舞臺搭建工”干出不一樣的活嗎？

之前，科學家們更多關(guān)注疫苗如何激活免疫細胞（比如 B 細胞、T 細胞），卻很少盯著這些“幕后工作者”——淋巴結(jié)基質(zhì)細胞。而這篇發(fā)表在

Science Immunology

為啥要盯著淋巴結(jié)基質(zhì)細胞？

淋巴結(jié)是免疫系統(tǒng)的 “指揮中心”，而基質(zhì)細胞是這個中心的“基建隊”。它們包括淋巴管內(nèi)皮細胞（LECs）、血管內(nèi)皮細胞（BECs）和成纖維網(wǎng)狀細胞（FRCs），負責三件大事：

1.鋪設 “道路”：讓免疫細胞（比如 dendritic cells，樹突狀細胞）能精準移動；

2.釋放 “信號”：用趨化因子給免疫細胞 “導航”；

3.搭建 “支架”：在免疫反應時支撐淋巴結(jié)擴張，還能 “過濾” 淋巴液里的抗原。

但不同疫苗（基因疫苗靠核酸，蛋白疫苗靠直接注射抗原）進入體內(nèi)后，會不會對這些“基建隊”產(chǎn)生不同影響？這直接關(guān)系到疫苗的效率和副作用——比如有的疫苗局部反應明顯，可能就是基質(zhì)細胞“加班”導致的。這正是研究團隊想弄明白的：不同 COVID-19 疫苗如何“指揮”淋巴結(jié)基質(zhì)細胞，進而影響免疫反應的啟動？

實驗對象

研究團隊給小鼠要么皮下注射（模擬皮膚接種），要么肌肉注射（模擬人類常規(guī)接種），然后在不同時間點（2 小時、6 小時、24 小時、30 小時等）“拆解” 引流淋巴結(jié)（比如腘淋巴結(jié)），用三種“放大鏡”觀察：

多模態(tài)成像：看 S 蛋白在哪里產(chǎn)生，細胞結(jié)構(gòu)有啥變化；

單細胞轉(zhuǎn)錄組：“偷聽”細胞里的基因在“說什么”（哪些基因被激活）；

功能實驗：測試基質(zhì)細胞的“干活能力”——比如能不能清除抗原、能不能引導免疫細胞移動。

圖1：接種基于基因的COVID-19疫苗后，染色淋巴結(jié)的基質(zhì)細胞中存在SARS-CoV-2的S蛋白

不同疫苗，

給基質(zhì)細胞 “改了不同的劇本”

研究團隊發(fā)現(xiàn)，這四種疫苗就像四個不同的 “導演”，給淋巴結(jié)基質(zhì)細胞安排了完全不同的 “戲份”。

第一幕：基因疫苗讓基質(zhì)細胞 “自己產(chǎn)抗原”，蛋白疫苗只能 “等抗原上門”

打疫苗后，免疫系統(tǒng)首先要 “看到” S 蛋白才能啟動反應。但不同疫苗讓 S 蛋白出現(xiàn)的方式完全不同：

●mRNA 和腺病毒疫苗（基因疫苗）：直接 “命令” 淋巴結(jié)里的基質(zhì)細胞“自己生產(chǎn) S 蛋白”。比如 mRNA 疫苗會轉(zhuǎn)染淋巴管內(nèi)皮細胞（LECs）—— 尤其是淋巴結(jié)被膜下竇的 “地板細胞”（SCS floor LECs），這些細胞 6 小時內(nèi)就開始合成 S 蛋白，而且 mRNA 疫苗的 “產(chǎn)能” 比腺病毒疫苗更持久（mRNA 疫苗 30 小時還能檢測到，腺病毒疫苗則很快消失）。

●蛋白疫苗（Nuvaxovid）：只能靠注射的 S 蛋白慢慢 “滲” 進淋巴結(jié)，所以基質(zhì)細胞里幾乎測不到 S 蛋白。

正如上圖所示，mRNA 疫苗（Spikevax、Comirnaty）在 6 小時時，淋巴結(jié)的被膜下竇和髓竇里全是 S 蛋白，而腺病毒疫苗（Vaxzevria）雖然也有，但持續(xù)時間短，蛋白疫苗則 “存在感極低”。這說明：基因疫苗能讓淋巴結(jié) “就地生產(chǎn)抗原”，相當于 “主場作戰(zhàn)”，而蛋白疫苗更像 “客場送抗原”，效率和持續(xù)性都差一截。

第二幕：基質(zhì)細胞的 “基因劇本” 被改寫，功能大變身

疫苗不僅讓基質(zhì)細胞 “產(chǎn)抗原”，還改寫了它們的 “工作手冊”（基因表達）。單細胞轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，不同疫苗激活的基因完全不同：

●基因疫苗：強烈激活 “抗病毒基因”（比如干擾素相關(guān)基因）和 “抗原處理基因”（比如 Tap1、Tapbp）。尤其是腺病毒疫苗，還會讓基質(zhì)細胞高表達 PD-L1——一種調(diào)節(jié)免疫反應的 “剎車蛋白”，可能是為了避免免疫反應太 “亢奮”。

●蛋白疫苗：更傾向于激活“炎癥相關(guān)基因”，但對抗病毒基因影響很小。

這些基因變化直接導致基質(zhì)細胞的 “干活方式” 大變，包括：

1.抗原清除能力：mRNA 疫苗讓 LECs 的 “清道夫受體”（比如 MARCO、MRC1）表達下降 50% 以上，就像 “垃圾清潔工” 集體下班，導致淋巴結(jié)里的抗原清除變慢（圖 4 顯示，mRNA 疫苗接種后，淋巴結(jié)對葡聚糖的清除能力下降 60%-93%）。這其實是好事——抗原在淋巴結(jié)里待得久一點，能讓更多免疫細胞 “看到”。

2.“導航系統(tǒng)” 失靈：所有疫苗都會讓淋巴管內(nèi)皮細胞的 ACKR4 蛋白減少。ACKR4 是 “趨化因子導航儀”，負責維持 CCL21 的梯度（免疫細胞的 “指南針”）。它一減少，免疫細胞的 “導航” 就亂了，但有趣的是，樹突狀細胞（DCs）似乎找到了 “備用路線”，遷移不受影響。

圖2：Nuvaxovid誘導的嗜酸性粒細胞浸潤調(diào)節(jié)淋巴結(jié)間質(zhì)

第三幕：蛋白疫苗召喚 “特殊嘉賓”——嗜酸性粒細胞

最戲劇化的差異出現(xiàn)在蛋白疫苗（Nuvaxovid）組：接種后 6 小時，淋巴結(jié)里突然涌進大量嗜酸性粒細胞（一種免疫細胞，平時和過敏相關(guān)）。這些細胞不是從血管或淋巴管進來的，而是“鉆”過淋巴結(jié)的被膜，像“空降兵”一樣進入髓竇區(qū)域。

為啥會這樣？原來蛋白疫苗讓基質(zhì)細胞大量分泌 CCL11（嗜酸性粒細胞的“邀請函”），還讓淋巴管內(nèi)皮細胞表達P-選擇素（“黏合劑”），專門 “抓” 嗜酸性粒細胞。這些嗜酸性粒細胞來了之后，還會“改造舞臺”——讓淋巴結(jié)被膜變厚，膠原蛋白結(jié)構(gòu)變松散（圖2）。當研究人員用抗體“趕走”嗜酸性粒細胞后，這些結(jié)構(gòu)變化居然逆轉(zhuǎn)了，說明嗜酸性粒細胞是蛋白疫苗引發(fā)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)改變的 “主力”。

小結(jié)

綜上，本研究通過多模態(tài)生物成像和單細胞轉(zhuǎn)錄組學等前沿技術(shù)揭示了COVID-19疫苗對淋巴結(jié)基質(zhì)細胞的早期影響。研究結(jié)果表明，mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗能特異性地轉(zhuǎn)染淋巴結(jié)基質(zhì)細胞從而誘導S蛋白的表達并引發(fā)轉(zhuǎn)錄組重編程，這些變化不僅會影響淋巴結(jié)的抗原清除和趨化因子梯度形成，還可能通過改變基質(zhì)細胞的微環(huán)境來增強免疫反應。

總之，這些看似復雜的 “操作”，本質(zhì)上都是為了一個目標：讓你的免疫系統(tǒng)在真病毒來襲時，能喊出那句底氣十足的 “我熟”！

參考資料：

[1]RUTH FAIR-M?KEL?,PINJA THORéN,JONI N?SIAHO, et al. COVID-19 vaccine type controls stromal reprogramming in draining lymph nodes, Science Immunology (2025). DOI:10.1126/sciimmunol.adr6787

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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