引言

病毒可以通過多種途徑進入人體，感染幾乎所有類型的宿主細胞并發(fā)生突變以避免免疫識別。有效地摧毀快速分裂的病毒需要多種免疫效應(yīng)機制的協(xié)調(diào)。在感染的早期階段，病原體成分與模式識別受體（PRRs）結(jié)合啟動先天免疫機制，這為阻斷病毒復制提供了初始的關(guān)鍵作用。先天免疫反應(yīng)隨后動員適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細胞，通過PRRs激活抗原呈遞細胞（APC）上調(diào)共刺激分子，并促進這些細胞向次級淋巴器官的遷移。在這里，他們將MHC II類分子上的病毒衍生肽呈遞給幼稚的CD4+T細胞，并傳遞共刺激信號，從而驅(qū)動T細胞活化?；罨腃D4+T細胞經(jīng)歷廣泛的細胞分裂和分化，產(chǎn)生不同的效應(yīng)T細胞亞群。其中最具特征的是T輔助細胞1（TH1）和TH2細胞，其分別產(chǎn)生IFN-γ和IL-4。此外，還包括輔助B細胞的卵泡輔助T（TFH）細胞、促炎的TH17細胞亞群以及調(diào)節(jié)性T細胞（TReg），Treg對于避免過度旺盛的免疫反應(yīng)和相關(guān)的免疫病理學至關(guān)重要。

CD4+T細胞是抗病毒免疫的協(xié)調(diào)器、調(diào)節(jié)器和直接效應(yīng)器。CD4+T細胞可以幫助B細胞產(chǎn)生更強、壽命更長的抗體反應(yīng)；CD4+T細胞在初次免疫反應(yīng)期間可以最大限度地擴大CD8+T細胞群，并促進病毒特異性記憶CD8+T細胞群體的產(chǎn)生；除了輔助功能外，CD4+T細胞還可以直接清除病毒：它們分泌具有抗病毒活性的細胞因子，在某些情況下，可以通過細胞毒性殺傷來清除受感染的細胞；記憶CD4+T細胞在病毒再次感染期間會提供卓越的保護：與新的效應(yīng)CD4+T細胞相比，記憶CD4+T細胞具有增強的輔助和效應(yīng)功能，可以在感染早期快速觸發(fā)先天免疫防御機制。

一、抗病毒CD4+T細胞的生成

為了發(fā)展成為對抗病毒感染的效應(yīng)細胞群，幼稚的CD4+T細胞需要識別活化APC上MHC II類分子呈遞的肽抗原。PRR介導的信號傳導激活APC，以上調(diào)其MHC II類分子、共刺激分子（如CD80和CD86）和促炎細胞因子（如I型IFN、TNF、IL-1、IL-6和IL-12）的表達。當活化的APC遷移到引流淋巴結(jié)時，它們會激活幼稚病毒特異性CD4+T細胞，然后分化為抗病毒效應(yīng)器。由于I型IFNs和IL-12的存在，在病毒感染期間，幼稚T細胞對活化APC上抗原的識別主要導致TH1細胞的產(chǎn)生。然而，在某些病毒感染中，TH17、TH2和TReg細胞群也會在一定程度上產(chǎn)生。在不同的病毒感染期間，啟動環(huán)境可能會發(fā)生巨大變化，并受到許多變量的影響，包括感染途徑、病毒劑量和靶器官或細胞類型。

與體外產(chǎn)生的TH細胞群相比，體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)T細胞在細胞因子產(chǎn)生潛力方面通常具有可塑性和異質(zhì)性。在病毒感染后產(chǎn)生的CD4+T細胞主要具有TH1型表型，產(chǎn)生大量IFN-γ并表達T-bet。然而，考慮到中和抗體在病毒清除和為再次感染提供長期免疫力方面的重要作用，最初人們認為需要產(chǎn)生IL-4的TH2細胞來驅(qū)動最佳的體液免疫反應(yīng)。因此，TH1細胞在病毒感染期間比TH2細胞占主導地位有點令人驚訝。然而，事實上，幾項研究發(fā)現(xiàn)，TH2細胞相關(guān)介質(zhì)（特別是IL-4）不僅不會促進抗病毒反應(yīng)，反而會對免疫保護產(chǎn)生強烈的負面影響，并在感染許多病毒，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、單純皰疹病毒（HSV）和痘苗病毒時驅(qū)動免疫病理學。

TH17型效應(yīng)器反應(yīng)在病毒感染過程中的作用尚不清楚，病毒感染期間極化TH17細胞的產(chǎn)生與高水平的IL-6有關(guān)，也可能受到轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的影響。TH17細胞與自身免疫期間驅(qū)動有害炎癥有關(guān)，IL-17可能在對抗病毒的反應(yīng)中對免疫病理學有貢獻。然而，在某些情況下，TH17細胞有助于保護宿主免受病毒感染。TH17細胞介導的一種保護機制可能是促進感染部位中性粒細胞反應(yīng)的增強，中性粒細胞有助于預防某些病毒。

二、CD4+T細胞在原發(fā)性感染中的作用

盡管CD4+T細胞輔助介導的最佳途徑是促進B細胞產(chǎn)生抗體，但CD4+T細胞在某些病毒感染期間也會增強效應(yīng)CD8+T細胞反應(yīng)，并有助于維持功能記憶CD8+T細胞庫。此外，效應(yīng)CD4+T細胞還調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，可以直接介導病毒清除。

CD4+T細胞介導的對B細胞輔助

目前針對病毒病原體的許可疫苗幾乎完全根據(jù)其產(chǎn)生強中和抗體反應(yīng)的能力進行評估?？贵w介導的保護作用可以非常持久，在遇到病原體時存在的中和抗體可以預防而不是對抗感染，從而實現(xiàn)“消毒”免疫力。因此，了解CD4+T細胞在病毒感染期間幫助B細胞的機制至關(guān)重要。

病毒感染后，TFH細胞表達SLAM相關(guān)蛋白（SAP）對于指導生發(fā)中心的形成非常關(guān)鍵，其中TFH細胞促進B細胞記憶和長壽命抗體漿細胞的產(chǎn)生。因此，TFH細胞可能對產(chǎn)生長期抗體反應(yīng)和對大多數(shù)病毒的保護性免疫很重要。目前尚不清楚不同的細胞因子極化CD4+T細胞亞群在原發(fā)性病毒感染期間是如何影響B(tài)細胞反應(yīng)的。一種可能性是，不同的TH細胞亞群，如TH1、TH2和TH17細胞，都可以發(fā)育成TFH細胞，為B細胞提供有效的幫助。

CD4+T細胞表達的幾種共刺激配體也有助于促進B細胞活化和抗體產(chǎn)生。CD40（表達于B細胞上）和CD40L（表達于活化的CD4+T細胞上）之間的相互作用對于產(chǎn)生針對幾種病毒病原體的最佳體液反應(yīng)至關(guān)重要，包括LCMV、VSV、HSV和流感病毒。TFH細胞誘導型T細胞共刺激因子（ICOS）的表達也被證明對生發(fā)中心的形成很重要，TFH細胞表達的其他共刺激分子在病毒感染期間的作用尚不清楚。

CD4+T細胞介導的對CD8+T細胞輔助

CD4+T細胞促進CD8+T細胞效應(yīng)和記憶反應(yīng)的機制包括分泌IL-2和通過CD40L-CD40相互作用激活APC。目前尚不清楚CD4+T細胞介導的輔助是否在最初一代抗病毒CD8+T細胞效應(yīng)器反應(yīng)中發(fā)揮作用，因為病毒也可以觸發(fā)模式識別受體并獨立激活APC。然而，在病毒感染期間，CD4+T細胞介導的輔助在功能記憶CD8+T細胞的產(chǎn)生中起著明顯的作用。CD8+T細胞上TNF相關(guān)凋亡誘導配體（TRAIL）表達的下調(diào)是CD8+T細胞的一個顯著特征，這有助于促進其在繼發(fā)感染期間的強大回憶反應(yīng)。

CD4+T細胞的直接作用

越來越多的證據(jù)表明，效應(yīng)CD4+T細胞在病毒感染期間具有強大的保護作用，與它們的輔助作用無關(guān)。一般來說，效應(yīng)CD4+T細胞已被證明可以通過兩種不同的機制來預防病毒病原體：第一，通過產(chǎn)生細胞因子，最明顯的是IFN-γ和TNF；第二，通過穿孔素和FAS介導的直接細胞溶解活性。

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三、記憶CD4+T細胞對病毒的反應(yīng)

在感染消退或成功接種疫苗后，大多數(shù)病毒特異性效應(yīng)CD4+T細胞死亡，并留下了一小部分記憶T細胞。與幼稚T淋巴細胞相比，記憶CD4+T細胞的反應(yīng)更快，對較低的抗原劑量就有反應(yīng)，需要較少的共刺激，在病原體挑戰(zhàn)后增殖更劇烈。此外，記憶CD4+T細胞亞群具有更廣泛的運輸模式，有些保留在先前感染的部位或附近，這有助于它們在局部再感染后迅速激活。

記憶CD4+T細胞增強再感染后先天免疫反應(yīng)

記憶CD4+T細胞介導的APC在再次感染后對抗原的識別更加迅速。記憶CD4+T細胞對先天免疫機制的早期激活有助于減輕感染的“隱形階段”，在此期間，病毒的滴度仍然太低，無法產(chǎn)生強烈的炎癥反應(yīng)。重要的是，記憶CD4+T細胞誘導早期先天免疫反應(yīng)不需要PRR激活，因此對于增強對病毒病原體的保護非常重要，這些病原體可以主動拮抗先天識別途徑的關(guān)鍵組分，如dsRNA依賴性蛋白激酶（PKR）。

一個有趣的發(fā)現(xiàn)是，當卵清蛋白與不表達卵清蛋白的流感病毒共同給藥時，對卵清蛋白特異性的記憶CD4+T細胞會增強抗病毒免疫力。因此，記憶CD4+T細胞誘導先天免疫反應(yīng)可能具有佐劑作用，可以用來促進對不含活病毒的疫苗的免疫反應(yīng)。例如，疫苗可以通過抗原特異性刺激已知在人群中廣泛存在的記憶CD4+T細胞來激活先天免疫系統(tǒng)（例如，大多數(shù)人都有對破傷風毒素特異性的記憶CD4+T細胞），這種方法可能會增強“弱”疫苗的免疫原性。

異源性記憶反應(yīng)

當響應(yīng)特定病毒而產(chǎn)生的記憶T細胞與其他無關(guān)病毒表達的表位發(fā)生交叉反應(yīng)時，就會發(fā)生異源病毒免疫。這是一個相當普遍的現(xiàn)象，可能在人群中很重要，因為人類因感染和接種疫苗而暴露于多種抗原。盡管異源免疫反應(yīng)可能具有保護作用，但在某些情況下可能是有害的，并可能導致嚴重的免疫病理反應(yīng)。重要的是要確定記憶CD4+T細胞誘導先天免疫的能力在多大程度上有助于有益和有害的異源反應(yīng)。

記憶CD4+T細胞的輔助功能

幾項研究表明，記憶性CD4+T細胞在為B細胞輔助方面優(yōu)于幼稚T細胞，與幼稚CD4+T細胞相比，它們已被證明可以促進早期B細胞增殖、更高的抗體水平和更早的類別轉(zhuǎn)換反應(yīng)。記憶CD4+T細胞含有預先儲存的CD40L，CD40L是CD4+T細胞介導的抗體產(chǎn)生幫助中的重要信號；記憶CD4+T細胞的位置也可能是一個優(yōu)勢，例如，具有TFH細胞表型的抗原特異性記憶CD4+T細胞在免疫后在小鼠的引流淋巴結(jié)中保留了6個月以上；此外，與幼稚T細胞相比，記憶CD4+T細胞產(chǎn)生的細胞因子水平和極化特征的增加可能會促進更強烈的B細胞抗體反應(yīng)，并決定抗體同種型。

記憶性CD4+T細胞輔助CD8+T細胞反應(yīng)方面，記憶CD4+T細胞可以通過更快地激活APC和更快、更穩(wěn)健地產(chǎn)生IL-2以及其他細胞因子來促進幼稚CD8+T細胞的加速反應(yīng)。此外，記憶性CD4+T細胞可以促進記憶性CD8+T細胞的募集，這有助于病毒感染的早期控制。

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結(jié)語

不同的CD4+T細胞亞群——包括TH1細胞、TH17細胞、TFH細胞和具有細胞毒性功能的CD4+T淋巴細胞——在抗病毒反應(yīng)中起著重要作用。這些作用中的關(guān)鍵是為B細胞提供幫助，并且CD4+T細胞也通過產(chǎn)生細胞因子和趨化因子、增強CD8+T細胞反應(yīng)以及對病毒感染細胞的直接細胞毒性作用來促進抗病毒反應(yīng)。

與幼稚細胞相比，記憶CD4+T細胞具有額外的保護功能。它們在組織中誘導早期先天性炎癥反應(yīng)，有助于病毒控制。重要的是，記憶CD4+T細胞為B細胞提供了更快速的幫助，可能也為CD8+T細胞提供了幫助，從而有助于更快、更強大的抗病毒免疫反應(yīng)。這些不同機制的協(xié)同作用可以提供非常高水平的病毒控制。對CD4+T細胞這一研究領(lǐng)域的深入研究，將有助于我們更好地設(shè)計疫苗來利用CD4+T細胞記憶的力量。

參考文獻：

1.Expanding roles for CD4? T cells in immunity to viruses. Nat Rev Immunol. 2012 Jan 20;12(2):136-48

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