撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T細(xì)胞療法，作為一種革命性的免疫療法，在某些血液類腫瘤中取得了顯著成功，但其臨床潛力仍受到多方面限制——自體 CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)制造過程復(fù)雜且昂貴、對占據(jù)癌癥患者絕大多數(shù)的實(shí)體瘤效果不佳、可能存在移植物抗宿主?。℅vHD）等嚴(yán)重副作用。

2024 年 5 月，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）楊莉莉團(tuán)隊(duì)（李閆瑞德等人為第一作者）在Nature Biotechnology 期刊發(fā)表論文【1】，利用造血干/祖細(xì)胞（HSPC）基因編輯技術(shù)和體外無飼養(yǎng)層細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，生成了用于癌癥免疫療法的通用型 CAR-NKT細(xì)胞——AlloCAR-NKT 細(xì)胞，其產(chǎn)量高、純度高、穩(wěn)定性強(qiáng)，在體內(nèi)展現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤效能，表現(xiàn)出有效的腫瘤定位、擴(kuò)增和持久性。

近日，楊莉莉、李閆瑞德等人接連發(fā)表兩篇論文，進(jìn)一步揭示了 AlloCAR-NKT 細(xì)胞在腎癌及卵巢癌中的治療效果。

治療腎細(xì)胞癌

2025 年 8 月 29 日，楊莉莉、李閆瑞德等人在 Cell 子刊Cell Reports Mdicine上發(fā)表了題為：Multimodal targeting of metastatic renal cell carcinoma via CD70-directed allogeneic CAR-NKT cells 的研究論文。

腎細(xì)胞癌（RCC）約占腎癌的 90%，盡管目前有多種治療方法，但仍有 30%-40% 的患者會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。靶向 CD70 的傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞療法對腎細(xì)胞癌顯示出治療前景，但由于其自體來源、個(gè)性化的特點(diǎn)而面臨挑戰(zhàn)。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用他們之前開發(fā)的臨床指導(dǎo)培養(yǎng)方法，從造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞中生成了靶向 CD70 的同種異體 CAR-NKT 細(xì)胞（AlloCAR70-NKT）。這些細(xì)胞能夠大量擴(kuò)增，純度高且無自相殘殺風(fēng)險(xiǎn)。AlloCAR70-NKT 細(xì)胞通過 CAR 和 NK 受體介導(dǎo)的機(jī)制對原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌表現(xiàn)出強(qiáng)大的細(xì)胞毒性，并通過 T 細(xì)胞受體（TCR）識別選擇性地靶向免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）。此外，它們還能清除 CD70+ 宿主同種異體反應(yīng)性 T 細(xì)胞，促進(jìn)治療的持久性。

總的來說，這項(xiàng)研究支持 AlloCAR70-NKT 細(xì)胞作為新一代現(xiàn)貨型免疫療法的治療潛力，其具有雙重靶向腫瘤和腫瘤微環(huán)境的功能，并且能夠消除同種異體反應(yīng)性 T 細(xì)胞，這為治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌提供了一種極具吸引力的策略。

治療卵巢癌

2025 年 8 月 12日，楊莉莉、李閆瑞德等人在 Cell 子刊Med上發(fā)表了題為：Overcoming ovarian cancer resistance and evasion to CAR-T cell therapy by harnessing allogeneic CAR-NKT cells 的研究論文。

卵巢癌（OC）對傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞療法構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)，這是由于其腫瘤異質(zhì)性、鉑類耐藥性、免疫逃逸以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）相關(guān)的頻繁復(fù)發(fā)。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對原發(fā)性卵巢癌患者的樣本進(jìn)行了分析，并發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)——同種異體 CAR-NKT 細(xì)胞（AlloCAR-NKT）能夠同時(shí)攻擊卵巢癌腫瘤細(xì)胞及其腫瘤微環(huán)境。通過利用干細(xì)胞基因工程和臨床指導(dǎo)的培養(yǎng)方法，研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了高產(chǎn)量和高純度的 AlloCAR-NKT 細(xì)胞的穩(wěn)定生成。

與傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞相比，表達(dá) IL-15、靶向 MSLN 的 AlloCAR-NKT（Allo15MCAR-NKT）細(xì)胞在抗卵巢癌方面表現(xiàn)出更出色的療效，展現(xiàn)出多種靶向卵巢癌細(xì)胞的機(jī)制、腫瘤靶向性集中以及顯著的腫瘤微環(huán)境（TME）調(diào)節(jié)作用。Allo15MCAR-NKT 細(xì)胞還具有較高的安全性，細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生率較低。此外，這些細(xì)胞不會(huì)引發(fā)移植物抗宿主病（GvHD），并且能夠抵抗宿主免疫細(xì)胞介導(dǎo)的同種異體排斥反應(yīng)。

這些結(jié)果突顯了 AlloCAR-NKT 細(xì)胞療法在治療卵巢癌方面獨(dú)特的療效和安全性優(yōu)勢，以及其作為現(xiàn)貨型療法的潛力。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41587-024-02226-y

2. https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00394-5

3. https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00231-4