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復(fù)雜綜合癥狀，何解？

撰文｜凌

白駱駝

74歲男性患者，因“雙足底麻木、燒灼感2年，雙下肢無力1年、雙手麻木半年”入院。同時伴有心血管、血液系統(tǒng)、腎炎等多種疾病。面對復(fù)雜病情，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)從何“下手”？一起來學(xué)習(xí)今天的病例吧~

入院診斷——多系統(tǒng)病變“大集合”

患者2年前無明顯誘因開始出現(xiàn)雙足底前1/3持續(xù)性麻木、燒灼感，上述異常逐漸向雙膝發(fā)展。

1年前開始雙下肢無力感，行走數(shù)十米需休息，蹲起費力，上下樓尚可，癥狀逐漸加重。

半年前開始出現(xiàn)雙手麻木感，左手為主，可自行站立行走、進食，日常生活不受影響。門診肌電圖提示神經(jīng)源性損害，以“周圍神經(jīng)病”收入院。

既往史：30余年前曾患腦梗死，無明顯后遺癥。高血壓病史、房顫病史20年左右。真性紅細胞增多癥，口服羥基脲0.5g每日3次，足趾壞疽、左下肢動脈硬化閉塞、下肢丹毒病史10余年。慢性腎炎6年余。

配偶及子女、親屬均體健，無與患者類似疾病，無家族遺傳傾向的疾病。否認飲酒及其他藥物等嗜好，無工業(yè)毒物、粉塵、放射性物質(zhì)接觸史。

神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清、精神可，言語清晰，顱神經(jīng)無明顯異常。雙上肢肌力5級，雙下肢屈髖4級，余肌力5級。四肢腱反射（+）。針刺痛覺及共濟在體未見明顯異常。雙髖以下震動覺減退。雙下肢皮膚色素沉著并輕度水腫。

初步診斷：①麻木原因待查；②真性紅細胞增多癥；③高血壓?。?級，高危）；④心律失常心房顫動；⑤慢性腎炎；⑥丹毒（左下肢）。

入院后常規(guī)輔助檢查：

血常規(guī)WBC 10.37×109/L，Hb 95g/L，PLT 317×109/L。BUN 15.89mmol/L，Cr 141μmol/L，UA 530μmol/L，Ccr 42mL/min。

空腹血糖4.28mmol/L。

尿常規(guī)：潛血（±），蛋白（++），葡萄糖（±）。

甲功：TSH 0.316μIU/mL。

下肢血管超聲：雙下肢動脈硬化并斑塊形成；左側(cè)股淺動脈支架置入術(shù)后再狹窄（狹窄率為50%~74%）。

逐步推進，揪出5大診斷關(guān)鍵點

定位診斷：考慮周圍神經(jīng)病變，行肌電圖，神經(jīng)傳導(dǎo)及肌電顯示軸索損害為主的多發(fā)性周圍神經(jīng)病，長度依賴。

進一步行腰穿檢查：壓力正常，腦脊液蛋白0.52g/L，葡萄糖及細胞計數(shù)正常。不符合脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，治療上給予患者甲鈷胺等營養(yǎng)神經(jīng)治療效果欠佳。

多發(fā)性周圍神經(jīng)病原因不明？仍需進一步排查原因?；颊邿o長期酗酒、無糖尿病病史，不符合常見的代謝性疾病導(dǎo)致的軸索損害。據(jù)此完善檢查：

體液免疫：IgM 4.97g/L，免疫固定電泳：IgM λ；

血輕鏈：正常；

尿輕鏈：κ 62.5mg/L，λ 34.5mg/L，比值正常。

考慮有副蛋白血癥，查胸腹盆部CT：顯示雙肺纖維灶，肝臟多發(fā)小囊腫，脾大（見圖1）。

圖1 腹部CT

患者免疫固定電泳陽性需要進一步排查單克隆增殖性疾病，轉(zhuǎn)入血液科繼續(xù)診治：

貧血系列：葉酸大于23.6ng/mL，維生素B12 1491pg/mL，血清鐵8.99μmol/L；

甲狀旁腺激素：107.3pg/mL；

性激素六項：促黃體生成素64.04mIU/mL，促卵泡生成素55.04mIU/mL，睪酮0.79ng/mL；

尿免疫固定電泳：IgM λ。尿游離輕鏈：κ 205mg/L，λ 50.5mg/L，k/ λ 4.0594；

血游離輕鏈：κ 247.25mg/L，λ 105mg/L，κ/λ 2.3548。JAK2/V617F 63.8%。MYD88-L265P陽性。染色體：46，XY[20]；

骨髓細胞學(xué)、骨髓活檢、免疫分型：未見明顯異常。風(fēng)濕系列、ANCA均為陰性；

全身骨骼成像：無溶骨性骨質(zhì)破壞及硬化性骨病等表現(xiàn)。

臨床診斷思維與討論

1、最可能的診斷是什么？

POEMS綜合征是一種以多發(fā)性周圍神經(jīng)病變（P）、臟器腫大（O）、內(nèi)分泌病變（E）、M蛋白（M）和皮膚改變（S）為主要特征的罕見克隆性漿細胞病。雖然POEMS綜合征的發(fā)病率低，但其誤診率高，致殘率高。該患者的臨床表現(xiàn)與該病高度吻合。

POEMS綜合征其原因及發(fā)病機制尚不明確。有報道顯示，該病的發(fā)生可能與B細胞克隆性增殖導(dǎo)致單克隆免疫球蛋白升高、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）過度表達、自身免疫作用、人類皰疹病毒8型和EB病毒感染等有關(guān)。

本病5年生存率分別為79%和84%，10年生存率為62%和77%，雖然發(fā)病率低，但其誤診率高，致殘率高。治療效果的關(guān)鍵在于對疾病的認識、快速診斷和在不可逆神經(jīng)功能障礙發(fā)生之前的早期干預(yù)。

周圍神經(jīng)病變是POEMS綜合征診斷的必要條件，常常是其主要表現(xiàn)，病變以雙下肢麻木或感覺異常起病，從遠端向近端進展，出現(xiàn)肢體無力，漸累及雙上肢。POEMS綜合征的運動和感覺均可受累，表現(xiàn)為脫髓鞘或軸索變性。內(nèi)分泌異常中最常見的是性腺功能減退，其余依次是甲狀腺功能異常、糖代謝異常、腎上腺功能減退，最常見的甲狀腺功能異常是甲狀腺功能減退。

POEMS患病率約為百萬分之三，因其有累及多系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)不一、非特異性等特點，常被漏診或誤診為慢性格林巴利綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、內(nèi)分泌疾病、結(jié)締組織病等。

目前臨床上多采用2003年迪潘齊耶里（Dispenzieri）等的診斷標準。有學(xué)者認為，高水平血清VEGF可能因促血管生成、改變微血管密度、改變血管通透性等功能在POEMS綜合征一系列癥狀產(chǎn)生中起重要作用，VEGF水平的變化與疾病活動度的改善或加重顯著相關(guān)，因此血管增生抑制藥（沙利度胺、來那度胺）、抗VEGF的單克隆抗體（貝伐單抗）等可能對部分患者有效。

全面準確地定義POEMS綜合征的療效標準非常困難，因為POEMS綜合征幾乎累及了體內(nèi)所有系統(tǒng)。若將各個系統(tǒng)的病變療效分別進行定義，可能會有25種以上的病變，如杵狀指、多汗、消瘦、肺動脈高壓/限制性肺病、易栓癥、腹瀉、維生素B12降低。

2、對該患者的治療方案是什么？

本例患者高齡，基礎(chǔ)疾病較多，綜合考慮經(jīng)濟原因，患者最終選用了馬法蘭聯(lián)合地塞米松方案治療。由于患者高齡、肌酐清除率低，將原方案藥物進行減量及延長用藥時間，具體為：馬法蘭8mg/d，第1~7天；地塞米松20 mg，第1~2天、8~9天；每28天一個周期，共12療程。

POEMS綜合征患者治療方案總結(jié)

（1）支持治療

物理治療是POEMS綜合征患者治療的重要組成部分，包括康復(fù)鍛煉、踝部助力器的使用等。對于有內(nèi)分泌功能異常的患者，應(yīng)給予有效的激素（包括甲狀腺素和糖皮質(zhì)激素）替代治療。另外，積極利尿治療也能提高水腫和（或）漿膜腔積液患者的生存質(zhì)量。

（2）局部放療

雖然放療可顯著改善具有孤立性病灶（硬化性骨?。┗颊叩呐R床癥狀，少數(shù)患者甚至可能治愈，但是絕大多數(shù)患者均會在2~3年后復(fù)發(fā)。單純的骨骼X線評估可能是不夠的，至少應(yīng)該包括MRI評價椎體和骨盆。而全身PET-CT檢查可能是更好的選擇。

（3）一線治療

基于大劑量馬法蘭的自體造血干細胞移植已經(jīng)成為初治POEMS綜合征患者的一線治療選擇，神經(jīng)系統(tǒng)改善率均超過95%，對于其他臨床癥狀改善明顯。

（4）全身化療

可用來那度胺/硼替佐米/馬法蘭+地塞米松等進行全身化療。

患者出院后規(guī)律門診復(fù)診，水腫、雙足麻木癥狀減輕，腎功未再進展，患者拒絕行肌電圖及影像學(xué)檢查。

參考文獻：

[1] Keddie S, Lunn MP. POEMS syndrome. Curr Opin Neurol. 2018;31(5):551-558.

[2] Pihan M, Keddie S, D'Sa S, et al. Raised VEGF: High sensitivity and specificity in the diagnosis of POEMS syndrome. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018;5(5):e486. Published 2018 Aug 15.

[3] Dispenzieri A, Kourelis T, Buadi F. POEMS Syndrome: Diagnosis and Investigative Work-up. Hematol Oncol Clin North Am. 2018;32(1):119-139.

[4] Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood. 2003;101(7):2496-2506.

本文來源：醫(yī)學(xué)界罕見病頻道

責(zé)任編輯：葉子

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