What Happens When You’ve Been on Ozempic for 20 Years?

GLP-1類藥物的長期影響尚不明確

插圖來源：《大西洋月刊》，圖片提供：Getty

1921年12月，倫納德·湯普森（Leonard Thompson）因身體極度虛弱、消瘦被送入多倫多綜合醫(yī)院，虛弱到需要父親將他抱進(jìn)醫(yī)院。當(dāng)時還不到十幾歲的湯普森體重僅65磅（約29.5公斤），正處于糖尿病晚期。由于已沒有太多可失去的，他成為了首個試用胰腺提取物的理想患者——這種提取物后來被命名為胰島素。

胰島素發(fā)揮了如今我們已知的功效。1922年3月，多倫多的研究人員與醫(yī)生團(tuán)隊在《加拿大醫(yī)學(xué)會雜志》（The Canadian Medical Association Journal）上報告稱：“這個男孩變得更開朗、更活躍，氣色好轉(zhuǎn)，還說自己感覺更有力氣了?！蔽恼掠涗浟怂麄儗α硗?名患者使用胰島素的過程，每一例似乎都實現(xiàn)了病情逆轉(zhuǎn)。同年晚些時候，紐約羅切斯特的糖尿病專家約翰·威廉姆斯（John Williams）在描述他首位使用胰島素治療的患者時寫道：“將這位患者恢復(fù)到如今的健康狀態(tài)，其成就難以用平和的語言來描述。毫無疑問，醫(yī)生見證過的從瀕死狀態(tài)下奇跡康復(fù)的案例，鮮有比這更令人震撼的?！?

在醫(yī)學(xué)史上所有“神藥”中，胰島素在功能與用途上，或許是最接近本世紀(jì)代謝類“奇跡藥物”——GLP-1受體激動劑（胰高血糖素樣肽-1受體激動劑）的。這類藥物如今以人們熟知的品牌名銷售，包括司美格魯肽（Ozempic）、 Wegovy（均為司美格魯肽制劑，適應(yīng)癥不同）和替爾泊肽（Mounjaro）等。它們是治療糖尿病與肥胖癥的新型藥物，被譽(yù)為“一代人的突破”；正如《紐約客》（The New Yorker）在去年12月所言，未來或許能與胰島素療法一同躋身“慢性病史上最偉大的進(jìn)展”之列。

但如果這個類比成立（且兩者的相似之處確實不少），那么GLP-1類藥物可能也會留下一份更為復(fù)雜的“遺產(chǎn)”。就胰島素而言，它或許改變了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，卻也帶來了一系列嚴(yán)重的、非預(yù)期的后果。到1950年，在一家大型糖尿病治療中心，這種新療法已將患者確診后的預(yù)期壽命延長了兩倍。但與此同時，它也讓患者得以存活足夠長時間，從而經(jīng)歷一波長期并發(fā)癥的折磨。倫納德·湯普森最終在27歲時因肺炎去世；其他與他患有相同疾病的年輕人也過早離世，他們的血管被疾病嚴(yán)重侵蝕——或許（當(dāng)時無法證實）也與最初維持他們生命的胰島素療法及相關(guān)飲食方案有關(guān)。

在那之后的幾十年里，曾經(jīng)罕見的糖尿病變得極為普遍，如今藥店的整條貨架都專門用于擺放糖尿病治療相關(guān)用品。約有1/10的美國人受糖尿病困擾。盡管治療藥物與醫(yī)療設(shè)備日益豐富、不斷發(fā)展，但無論是1型還是2型糖尿病，仍被視為一種慢性進(jìn)行性疾病。患者的壽命比以往任何時候都長，但病情仍被認(rèn)為會隨時間推移而惡化，需要更積極的治療來控制其危害。如今，每7美元醫(yī)療支出中就有1美元用于糖尿病治療，相當(dāng)于每天花費8億美元。

胰島素療法的出現(xiàn)還改變了——甚至可以說扭曲了——相關(guān)醫(yī)學(xué)研究。在我的新書《重新思考糖尿病》（Rethinking Diabetes）中，我記錄了20世紀(jì)20年代臨床研究者如何突然將重心從“理解飲食與疾病的關(guān)系”轉(zhuǎn)向“藥物與疾病的關(guān)系”。此前，醫(yī)生治療糖尿病時，要么采用“富含脂肪、不含碳水化合物”的飲食方案（這曾是歐美國家公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)療法），要么采用“極低熱量”的饑餓療法；而后來，他們開始依賴胰島素。醫(yī)生們?nèi)詴苑Q“飲食是治療的基石”，但此時飲食已淪為胰島素療法的輔助手段，且他們默認(rèn)患者不會遵行任何飲食建議。

如今，GLP-1類藥物在這十年間迅速興起，我擔(dān)心類似的轉(zhuǎn)變可能會再次發(fā)生。針對肥胖癥與糖尿病的飲食療法可能會被邊緣化，轉(zhuǎn)而青睞強(qiáng)效藥物——盡管我們對這些新藥的作用機(jī)制、以及它們能揭示的疾病本質(zhì)幾乎一無所知。即便這些藥物的長期風(fēng)險仍不明確，上述情況仍有可能持續(xù)。

《科學(xué)》（Science）雜志去年12月將這類肥胖癥治療藥物評為“年度突破”，并在相關(guān)文章中指出：“圍繞GLP-1受體激動劑的熱情，夾雜著不確定性，甚至一絲隱憂。與幾乎所有藥物一樣，這些‘重磅藥物’也伴隨著副作用與未知風(fēng)險?！比欢?，鑒于GLP-1受體激動劑的驚人熱度，這類警示往往聽起來像是敷衍之詞。畢竟，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已認(rèn)定這些藥物使用安全，且20年來醫(yī)生一直在為糖尿病患者開具這類藥物，幾乎沒有證據(jù)表明其存在長期危害。

但事實上，關(guān)于GLP-1受體激動劑副作用的深入研究，最長僅追蹤至用藥7年的情況，且研究對象使用的是艾塞那肽（exenatide）——這類藥物中早期、藥效遠(yuǎn)較弱的一種。該研究并未對試驗中大量停藥的參與者進(jìn)行后續(xù)追蹤。其他長期研究雖也對用藥患者追蹤了至少7年，但僅針對“胰腺癌、乳腺癌”等特定危害進(jìn)行排查（且未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)）。與此同時，2023年的一項調(diào)查顯示，在因減重而處方新型GLP-1受體激動劑的患者中，超過2/3在一年內(nèi)就停止用藥。他們?yōu)楹瓮Ｋ帲客Ｋ幒笥殖霈F(xiàn)了什么情況？

倫納德·湯普森以及后來眾多使用胰島素治療的糖尿病患者的經(jīng)歷，或許是一種警示。GLP-1類藥物與胰島素有諸多共性：兩種療法都迅速風(fēng)靡；胰島素被發(fā)現(xiàn)后的幾年內(nèi)，幾乎所有能獲得該藥的醫(yī)生，都會為糖尿病患者處方；兩者最初均為注射劑型，用于控制血糖；兩者都影響食欲與飽腹感，且都能對體重及身體成分產(chǎn)生顯著影響；與胰島素一樣，GLP-1類藥物僅治療其處方適應(yīng)癥的癥狀，因此，其療效與胰島素類似，需持續(xù)用藥才能維持。

這兩種療法的相似之處還在于，它們均通過直接或間接調(diào)控極其復(fù)雜的生理系統(tǒng)發(fā)揮作用。在自然狀態(tài)下（胰島素由胰腺分泌，GLP-1由腸道——或許還有大腦——分泌），兩者都參與“能量代謝與儲存”的調(diào)節(jié)，即技術(shù)上所說的“能量分配”。這一系統(tǒng)決定了我們的身體如何處理食物中的宏量營養(yǎng)素（蛋白質(zhì)、脂肪與碳水化合物）。

克里斯·福伊特納（Chris Feudtner）是賓夕法尼亞大學(xué)的兒科醫(yī)生、醫(yī)學(xué)史學(xué)者與醫(yī)學(xué)倫理學(xué)家。他將這種激素調(diào)控的“能量分配”機(jī)制描述為“食物利用委員會”。在《苦樂參半》（Bittersweet）一書中（該書記錄了胰島素療法早期歷史，以及1型糖尿病從急性病向慢性病的轉(zhuǎn)變過程），他寫道：“各個器官通過‘激素語言’相互溝通，身體其他組織則傾聽這場持續(xù)的‘對話’，并根據(jù)激素信號的整體模式做出反應(yīng)。隨后，食物被用于燃燒、生長、轉(zhuǎn)化、儲存或提取?！比暨@種協(xié)調(diào)的“對話”被擾亂，整個人體的生理系統(tǒng)都會通過“糾正與反糾正”產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。

這正是為何這些藥物的長期后果難以預(yù)測。以胰島素療法為例，它不僅降低了患者的血糖，還幫助患者恢復(fù)了體重，隨后又導(dǎo)致他們進(jìn)一步發(fā)胖（即便它抑制了“極度饑餓”這一糖尿病失控時的典型癥狀）。胰島素療法或許還在一定程度上導(dǎo)致了糖尿病并發(fā)癥——例如動脈粥樣硬化與高血壓。這一可能性在教科書與期刊文章中均有提及，但從未作為科學(xué)結(jié)論得到證實。

隨著胰島素的發(fā)現(xiàn)及其治療1型糖尿病的顯著療效，糖尿病專家開始信奉一種至今仍占主導(dǎo)地位的治療理念：用藥物治療疾病的即時癥狀，并假設(shè)未來無論出現(xiàn)何種并發(fā)癥，都能通過其他藥物或手術(shù)療法來應(yīng)對。例如，糖尿病患者若出現(xiàn)動脈粥樣硬化，可通過支架延長壽命；若出現(xiàn)高血壓，可服用降壓藥。

服用GLP-1類藥物的患者可能也會面臨類似情況（目前已有針對GLP-1相關(guān)肌肉流失的藥物研發(fā)前景，這便是例證）。但這些新型肥胖癥治療藥物的眾多臨床試驗，無法（也不可能）評估“持續(xù)用藥十年或更久”可能產(chǎn)生的影響，也無法評估“用藥多年后必須停藥”的后果。我們想當(dāng)然地認(rèn)為，即便在遙遠(yuǎn)的未來出現(xiàn)嚴(yán)重問題，或因副作用不得不停藥，也會有新的療法來解決這些問題，或替代它們維持體重。

與此同時，堅持治療的年輕患者可能需要服用GLP-1類藥物長達(dá)半個世紀(jì)。這幾十年間可能發(fā)生什么？若停藥（無論何時停藥）又會發(fā)生什么？目前無人知曉——不過，說句可能不太吉利的話，我們終將找到答案。

孕期是另一個需要引發(fā)嚴(yán)肅關(guān)注的場景。近期發(fā)表的一項研究顯示，與使用胰島素的女性相比，在孕前或孕早期因糖尿病服用GLP-1受體激動劑的女性，其胎兒出現(xiàn)出生缺陷的風(fēng)險并未升高。但出生缺陷只是孕期用藥最明顯、最易觀察到的影響之一?；加刑悄虿』蚍逝职Y的母親，其子女出生時往往體重更大，且成年后患肥胖癥或糖尿病的風(fēng)險也更高。孕期使用GLP-1受體激動劑，可能會降低——也可能會加劇——這種風(fēng)險。若在孕前或孕期停藥，母親體重的突然增加（或反彈）也可能對胎兒健康產(chǎn)生類似影響。這些后果無法預(yù)見，且可能要等到這些孩子成年后才會顯現(xiàn)。

GLP-1類藥物的興起，還可能像胰島素療法扭曲糖尿病研究思路那樣，扭曲我們對肥胖癥本身的認(rèn)知。胰島素被發(fā)現(xiàn)后，醫(yī)生們假設(shè)所有糖尿病都是“胰島素缺乏癥”——但如今我們知道，這一說法僅適用于5%至10%的糖尿病患者（即1型糖尿病患者）。直到20世紀(jì)60年代，專家們才認(rèn)可2型糖尿病是一種截然不同的疾?。核且环N“胰島素抵抗”狀態(tài)，即身體對胰島素敏感性下降，導(dǎo)致胰腺分泌更多胰島素（而非分泌不足）來應(yīng)對。如今，新確診2型糖尿病患者的預(yù)后雖比以往任何時候都好，但醫(yī)生們?nèi)晕疵鞔_：這種疾病的進(jìn)展與長期并發(fā)癥是否真的“不可避免”，或者說，這些后果是否實際上由“控制血糖的胰島素及其他藥物療法”（甚至可能由“為配合這些藥物而建議患者采用的飲食方案”）導(dǎo)致。

目前，人們已對GLP-1受體激動劑的作用機(jī)制做出諸多假設(shè)，但這些假設(shè)并未經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)驗證以評估其有效性。人們普遍認(rèn)為，這類藥物通過“抑制饑餓、減緩食物從胃中排空”發(fā)揮作用——這些效果聽起來無害，仿佛這些藥物不過是“藥理學(xué)版本的高纖維飲食”。但患者食欲與胃排空速度的變化，只是恰好易于觀察和研究而已；它們未必能反映藥物在體內(nèi)最重要或最直接的作用。

我與克里斯·福伊特納就這些問題交談時，我們多次提到唐納德·拉姆斯菲爾德（Donald Rumsfeld）對“局勢不確定性”的經(jīng)典表述：已知的未知與未知的未知?！斑@不是一種‘服用一次就能一勞永逸’的藥物，”福伊特納說，“它意味著一種新的生活方式，一種新的維持療法。我們必須與患者一同展望未來，幫助他們思考可能出現(xiàn)的一些后續(xù)后果?！?

可以理解，患者可能沒太多耐心聽人羅列我們對這些藥物的未知之處。肥胖癥本身就帶來了諸多負(fù)擔(dān)——健康、心理與社會層面的負(fù)擔(dān)。因此，在經(jīng)歷了一生的掙扎后，即便存在潛在風(fēng)險，選擇服用這些藥物似乎仍是合理的。但歷史告訴我們，醫(yī)生與患者在權(quán)衡“已知益處”與“遙遠(yuǎn)未來的未知風(fēng)險”時，應(yīng)當(dāng)保持警惕。

本文作者加里·陶布斯 (Gary Taubes)是一位調(diào)查科學(xué)和健康記者。

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