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排版丨水成文

大麻素受體 1（CB1）是大麻素受體的亞型之一（另一亞型為 CB2），屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。CB1 作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)量最高的 GPCR，廣泛分布于腦、脊髓及外周神經(jīng)系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)情緒、食欲、疼痛感知、代謝等生理過程。CB1 是大麻中的精神活性成分部分激動劑Δ9-四氫大麻酚（Δ9-THC）的主要作用靶點。

2025 年 8 月 27 日，上?？萍即髮W(xué) iHuman 研究所劉志杰教授、趙素文副教授、華甜研究員等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB1 的研究論文。該研究解析了人源大麻素受體 CB1 與激動劑結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)。

值得一提的是，這篇論文于 2017 年在Nature期刊發(fā)表，之后因論文作者發(fā)現(xiàn)存在數(shù)據(jù)篡改行為——CB1 受體突變體響應(yīng) CB1 激動劑的細(xì)胞內(nèi) cAMP 積累數(shù)據(jù)存在問題（這些數(shù)據(jù)僅用于驗證實驗，不影響主要實驗結(jié)論），作者因此決定主動撤回該論文。同時，作者獨立重復(fù)了這些存在數(shù)據(jù)問題的實驗，新的實驗數(shù)據(jù)并未改變原實驗結(jié)論。因此，Nature期刊將這篇論文經(jīng)過同行評議后重新發(fā)表。

在這項研究中，研究團(tuán)隊報告了兩種與人類大麻素受體 1（CB1）結(jié)合的激動劑的晶體結(jié)構(gòu)，一種是四氫大麻酚（AM11542），另一種是六氫大麻酚（AM841）。

這兩種 CB1 激動劑復(fù)合物相對于拮抗劑結(jié)合狀態(tài)顯示出整體結(jié)構(gòu)的重要構(gòu)象變化，包括配體結(jié)合口袋體積減少 53%，以及與 G 蛋白結(jié)合區(qū)域的表面積增加。此外，實驗觀察到 Phe2003.36 和 Trp3566.48（其中上標(biāo)表示Ballesteros–Weinstein編號）的雙控切換開關(guān)，這似乎對于受體激活至關(guān)重要。

這些結(jié)構(gòu)揭示了 CB1 激活機(jī)制的重要見解，并為預(yù)測 Δ9-四氫大麻酚、內(nèi)源性和合成大麻素的結(jié)合模式提供了分子基礎(chǔ)。CB1 受體結(jié)合口袋的可塑性似乎是某些 A 類 GPCR 的共同特征。這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)能激發(fā)設(shè)計出化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣且具有不同藥理特性的配體。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09454-5