撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein–protein interaction，PPI）是所有關鍵生物過程的核心。因此，設計出能夠精準結合特定蛋白質(zhì)的結合蛋白（Binder），是蛋白質(zhì)設計領域的圣杯。然而，由于決定蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的結構特征的復雜性，使其設計頗具挑戰(zhàn)性，傳統(tǒng)方法往往需要耗時數(shù)月，成功率卻不足 1%。

而現(xiàn)在，Nature期刊最新發(fā)表的一篇論文中提出的BindCraft技術徹底顛覆了這一局面——僅需一次計算設計，甚至無需實驗優(yōu)化，即可獲得高效結合蛋白，成功率高達 10%-100%！

該研究于 2025 年 8 月 27 日發(fā)表于Nature期刊，論文題為：One-shot design of functional protein binders with BindCraft。論文作者來自洛桑聯(lián)邦理工學院和麻省理工學院等機構。

該研究開發(fā)了一個名為BindCraft的蛋白質(zhì)從頭設計平臺，可實現(xiàn)功能性結合蛋白的一次性設計。這是一個開源且自動化的從頭設計蛋白質(zhì)結合劑的流程，其成功率在 10%-100% 之間。BindCraft 利用 AlphaFold2 的權重來生成具有納摩爾級的高親和力的蛋白結合劑，無需進行高通量篩選或?qū)嶒瀮?yōu)化，即使在沒有已知結合位點的情況下也是如此。

使用 BindCraft，研究團隊成功設計出了靶向一系列具有挑戰(zhàn)性的靶標的結合劑，包括細胞表面受體、常見過敏原、從頭設計的蛋白質(zhì)以及多結構域核酸酶（例如CRISPR-Cas9）。研究團隊通過降低患者來源樣本中 IgE 對樺樹花粉過敏原的結合、調(diào)節(jié) Cas9 基因編輯活性以及降低食源性細菌腸毒素的細胞毒性，展示了這些從頭設計的蛋白結合劑的功能和治療潛力。最后，研究團隊利用設計的細胞表面受體特異性結合蛋白來重新定向腺相關病毒（AAV）衣殼，以實現(xiàn)靶向基因遞送。這項研究在計算設計方面朝著“one design-one binder”的方法邁出了重要的一步，在治療學、診斷學和生物技術領域具有巨大的潛力。

BindCraft的核心突破在于逆向改造蛋白質(zhì)結構預測 AI 模型——AlphaFold2。傳統(tǒng)方法需人工設計數(shù)百萬候選分子，再進行進一步篩選，而 BindCraft 直接通過反向傳播算法，讓 AI 從目標蛋白結構“倒推”出匹配的全新結合蛋白。

BindCraft 通過動態(tài)建模（靶點與結合蛋白同步優(yōu)化結構）、智能進化（用神經(jīng)網(wǎng)絡迭代優(yōu)化蛋白表面氨基酸）、雙重過濾（AlphaFold 置信度+物理規(guī)則雙重質(zhì)檢，淘汰不可靠設計）實現(xiàn)設計效率的顯著提升。成功率高達 10%-100%，平均可達 46.3%，設計的結合蛋白的結合強度可達納摩爾級，相當于抗體藥物水平。

為了驗證 BindCraft 設計的結合蛋白的實際效果，研究團隊對細胞表面受體、常見過敏原、從頭設計的蛋白質(zhì)以及多結構域核酸酶（例如CRISPR-Cas9）進行了一系列設計和測試。

1、設計抗體藥物：研究團隊針對具有治療意義的細胞表面受體設計了結合蛋白，包括 PD-1、PD-L1、IFNAR2、CD45 等，無需進行大量設計和篩選，即可找到親和力達納摩爾級別的結合蛋白，有望加速抗體藥物開發(fā)。

2、阻斷過敏原：研究團隊針對常見的過敏問題進行了研究，針對樺樹花粉過敏原Bet v1設計的結合蛋白，成功插入了其抗原口袋，患者血清測試顯示阻斷 50% 過敏抗體結合；針對塵螨過敏原 Der f7 和 Derf21 設計的結合蛋白，精準覆蓋了致病表位，晶體結構證實與設計模型誤差僅 0.3 納米。

3、調(diào)控 CRISPR 基因編輯：針對基因編輯工具 CRISPR-Cas9 的脫靶風險，研究團隊使用 BindCraft 設計了全新抑制蛋白，結果顯示，設計蛋白能夠精準結合到 Cas9 的 REC1 核酸結合域，細胞實驗證實，其顯著降低了 CRISPR-Cas9 對 HEK293 細胞的基因編輯活性。

4、中和致命細菌毒素：針對食物中毒病原體產(chǎn)氣莢膜梭菌的穿孔毒素 CpE，設計蛋白鎖定了細胞表面受體 CLDN1，從而阻斷了毒素結合位點。細胞實驗證實，其完全消除了毒素導致的細胞死亡，效果等同天然抑制劑。

5、改造 AAV：為了提高 AAV 的基因遞送能力，研究團隊使用 BindCraft 設計了靶向 HER2 和 PD-L1 的微型結合蛋白，將其整合到 AAV 衣殼，這種改造的 AAV 能夠特異性靶向表達這兩種蛋白的癌細胞。

總的來說，BindCraft 不僅解決了蛋白質(zhì)設計領域長期以來的成功率瓶頸，更在過敏治療、基因編輯安全調(diào)控、中和致命毒素、靶向基因治療等場景給出直接解決方案。此外，研究團隊開源了該技術，讓普通實驗室也能過設計定制蛋白質(zhì)。這項研究在計算設計方面朝著“one design-one binder”的方法邁出了重要一步，有望重塑藥物開發(fā)、疾病診斷和治療以及生物技術領域的未來。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09429-6