糖尿病腎?。―KD）是終末期腎病的主要原因，足細胞損傷是DKD發(fā)生發(fā)展的重要因素。患者足細胞的線粒體自噬功能受到嚴(yán)重抑制，受損的線粒體聚集在細胞質(zhì)中，無法被有效清除?；謴?fù)線粒體自噬可能是治療DKD的一種新策略。

2025 年 8 月 19 日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院鮑浩、劉志紅共同通訊在Advanced Science在線發(fā)表題為：Engineered RGD-Treg-Exos Targeted Delivery of miR-218-5p to Activate Mitophagy and Attenuate Podocyte Injury in Diabetic Kidney Disease的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）通過外泌體減輕DKD中的足細胞損傷。

測序和橫斷面分析顯示，Tregs外泌體遞送miR-218-5p，通過抑制TNC/TLR4/SRC/FUNDC1通路來增加足細胞的線粒體自噬。Treg-Exos被設(shè)計在膜表面表達RGD肽。 RGD-Treg-Exos 能夠與足細胞表面的整合素結(jié)合，有效地靶向足細胞遞送 miR-218-5p，從而增強足細胞的線粒體自噬，減少細胞凋亡，減輕足細胞損傷。總而言之，該研究表明，工程化的 RGD-Treg-Exos 能夠有效改善糖尿病腎?。―KD）中的足細胞損傷，從而為 DKD 的治療開辟一條新途徑。

糖尿病腎病 (DKD) 是糖尿病最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。DKD 的主要特征是腎小球濾過屏障 (GFB) 功能障礙，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、代謝物和離子漏入尿液，最終發(fā)展為終末期腎病 (ESKD)。足細胞位于腎小球基底膜 (GBM) 外部，維持GFB 的機械穩(wěn)定性，防止蛋白質(zhì)隨尿液流失。 足細胞功能障礙是最早出現(xiàn)的腎小球形態(tài)學(xué)改變之一，在 DKD 的進展中起關(guān)鍵作用。 體內(nèi)高血糖（HG）和晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）水平可通過抑制線粒體自噬、促進脂質(zhì)聚集、產(chǎn)生活性氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種途徑導(dǎo)致腎小球足細胞損傷，甚至足細胞從膠質(zhì)網(wǎng)基底膜（GBM）脫離，導(dǎo)致足細胞密度降低、GFB功能減弱，從而引發(fā)蛋白尿，并進一步促進糖尿病腎?。―KD）的發(fā)生發(fā)展。雖然足細胞損傷是DKD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但目前的治療選擇有限。

線粒體自噬是一種選擇性自噬，可以清除受損的線粒體。線粒體吞噬體與溶酶體融合，降解線粒體吞噬體內(nèi)容物。自噬有助于維持細胞穩(wěn)態(tài)和蛋白質(zhì)質(zhì)量控制。近年來研究表明，腎臟中線粒體自噬的基礎(chǔ)速率高于其他器官，在維持機體穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。此外，足細胞富含線粒體，嚴(yán)重依賴線粒體提供能量來維持正常功能。 足細胞線粒體自噬失調(diào)可導(dǎo)致或加重糖尿病腎?。―KD）。

調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）是一類T細胞亞群，其細胞表型以Foxp3、CD25和CD4為特征，具有負向免疫調(diào)節(jié)功能，并能抑制其他免疫細胞的免疫反應(yīng)。Tregs可以通過直接接觸以及分泌外泌體或細胞因子來調(diào)節(jié)靶細胞的生物學(xué)功能。作為一種新型的無細胞療法，Treg-Exos不存在Treg表型轉(zhuǎn)換的風(fēng)險，并且易于穿過血腦屏障和腎小球濾過屏障等屏障結(jié)構(gòu)。 Tregs及其Treg-Exos通過其獨特的免疫調(diào)節(jié)功能，不僅在保護機體免受自身免疫攻擊、抑制免疫逃逸方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，還能促進受損組織的修復(fù)和再生。 目前，關(guān)于Tregs及其Treg-Exos在腎臟損傷保護方面的研究較少。它們已被證明可以在各種模型中預(yù)防自身免疫性腎臟疾病的發(fā)展，包括易患狼瘡的小鼠的腎小球腎炎、降植烷誘發(fā)的狼瘡性腎炎、抗腎小球基底膜抗體誘發(fā)的腎小球腎炎和IgA腎病。此外，Treg細胞的保護作用也在嚙齒動物的急性腎損傷（AKI）模型中得到證實，例如缺血再灌注損傷、順鉑腎毒性和膿毒癥誘發(fā)的AKI，以及慢性腎臟病模型，包括阿霉素腎病。此外，多重?zé)晒馊旧C實了糖尿病腎臟組織中浸潤性 Treg 細胞顯著減少。在心腎綜合征中，心肌梗死通過改變 Treg/Th17 比例加速糖尿病大鼠的腎小球損傷和微量白蛋白尿。Treg 細胞的過繼轉(zhuǎn)移可阻止 db/db 小鼠模型中的糖尿病腎病進展。然而，Tregs 在 DKD 足細胞損傷中的治療作用和機制仍不明確，迫切需要進一步探索。

圖1 Tregs和Treg-Exos可減輕HG+AGE引起的足細胞損傷（圖源自 Advanced Science ）

參考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412034