撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

我們知道，吃辣椒會讓人產(chǎn)生灼熱感，這實際上是一種痛覺。早在 1997 年，加州大學(xué)舊金山分校的David Julius教授首次克隆并鑒定了TRPV1受體，并證明了它是人體感知辣椒素和有害高溫的受體，這些發(fā)現(xiàn)極大地推動了我們對于人類如何感知外界刺激的理解，2021 年，David Julius教授因為這些發(fā)現(xiàn)獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

辣椒素受體TRPV1介導(dǎo)了痛覺感受器（nociceptor）對辣椒素和熱刺激的感知，然而，痛覺感受器為何能夠承受其他細胞無法承受的這種劇烈刺激？

2025 年 8 月 26 日，諾貝爾獎得主David Julius教授團隊（博士后Lin Yuan為第一作者兼共同通訊作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Mitochondrial activity tunes nociceptor resilience to excitotoxicity 的研究論文。

該研究通過全基因組 CRISPRi 篩選，發(fā)現(xiàn)了線粒體電子傳遞鏈（ETC）組分表達量的降低可通過不同途徑減輕鈣離子失衡和線粒體活性氧的生成，從而保護細胞免受辣椒素誘導(dǎo)的毒性及其他挑戰(zhàn)。相比其他感覺神經(jīng)元，TRPV1+痛覺感受器維持較低的 ETC 組分表達水平，從而更好地耐受興奮毒性和氧化應(yīng)激，這表明 ETC 調(diào)控是保護痛覺感受器免受興奮毒性的一種細胞的內(nèi)在策略。

這一發(fā)現(xiàn)表明，痛覺感受器通過主動削弱自身能量工廠的工作效率（降低線粒體活性），增強對有害化學(xué)刺激（例如辣椒素）和熱刺激（高溫）引起的興奮毒性和氧化應(yīng)激的耐受性，從而在這些致命刺激中存活下來。

當(dāng)辣椒素激活痛覺感受器（nociceptor）上的TRPV1受體時，大量鈣離子涌入細胞。在多數(shù)細胞中，這種“鈣洪水”會引發(fā)興奮毒性（excitotoxicity），導(dǎo)致細胞死亡。

但奇怪的是，痛覺感受器自身卻能抵抗這種自殺式激活。為破解這個悖論，研究團隊開展了全基因組 CRISPRi 篩選，以揭示影響辣椒素誘發(fā)的細胞死亡的關(guān)鍵因子。結(jié)果顯示，線粒體電子傳遞鏈（ETC）的組分最為重要，抑制線粒體電子傳遞鏈能夠防止辣椒素引起的興奮毒性，從而提高細胞存活率。

進一步實驗揭示，痛覺感受器天生具備線粒體電子傳遞鏈（ETC）低表達模式，這通過雙通路抵抗興奮毒性——

通路1：減少鈣超載，ETC 活性降低→ 線粒體 NAD?/NADH 比值下降→ 抑制 TRPV1 通道向細胞膜轉(zhuǎn)運→ 減少鈣離子內(nèi)流。

通路2：抑制致命活性氧，ETC 活性降低→ 線粒體活性氧（ROS）產(chǎn)生減少→ 避免氧化應(yīng)激引發(fā)的細胞崩潰。

研究團隊進一步驗證，使用特異性抑制 ETC 復(fù)合體 III 的活性氧產(chǎn)生位點的抑制劑處理神經(jīng)元后，辣椒素的毒性作用顯著降低。

那么，為什么痛覺感受器會選擇這種看似“自廢武功”的策略呢？

通過比較不同感覺神經(jīng)元，研究團隊發(fā)現(xiàn)，痛覺感受器的 ETC 表達量顯著低于觸覺感受器，基礎(chǔ)活性氧水平也更低。痛覺感受器神經(jīng)元放電頻率低，對能量的需求較少，而觸覺感受器神經(jīng)需高頻放電，必須維持高 ETC 活性。

該研究團隊還發(fā)現(xiàn)，這種保護機制具有廣譜性，能夠抵抗多種興奮毒性的損傷——

致病毒素：葡萄球菌α-毒素（通過在細胞膜打孔引發(fā)鈣離子內(nèi)流）；

遺傳疾病：TRPV4 基因突變導(dǎo)致的腓骨肌萎縮癥；

代謝疾病：糖尿病神經(jīng)病變中的高血糖應(yīng)激；

此外，糖尿病患者的痛覺感受器逐漸喪失 ETC 低表達特征，這可能解釋了糖尿病患者的進行性神經(jīng)損傷的發(fā)病機制。

該研究的亮點：

• 全基因組篩選鑒定出調(diào)控興奮毒性作用的通路；

• 線粒體電子傳遞鏈（ETC）是抵抗興奮毒性的重要決定因素；

• 減輕氧化應(yīng)激和抑制鈣離子內(nèi)流是這種保護機制的基礎(chǔ)；

• 疼痛感受器的 ETC 表達水平較低，對興奮毒性具有更強的耐受性。

總的來說，這項研究發(fā)現(xiàn)了 TRPV1+ 痛覺感受器表達的線粒體電子傳遞鏈（ETC）組分的水平低于其他感覺神經(jīng)元，這使其在鈣離子或活性氧過載時具有更強的細胞存活能力。該研究還表明，抑制 ETC 對多種興奮性毒性損傷具有保護作用。因此，研究團隊提出有氧呼吸的調(diào)節(jié)有助于痛覺感受器降低損傷及其他有害事件相關(guān)的風(fēng)險。這些有關(guān)調(diào)控痛覺感受器興奮毒性的細胞機制的見解，對于理解糖尿病、化療及其他破壞正常保護性疼痛感知的病癥所導(dǎo)致的神經(jīng)病理學(xué)后果具有重要意義。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00914-6