前言：抗體藥物通過抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）、抗體依賴的細胞毒（ADCC）和補體依賴的細胞毒（CDC）在內(nèi)起作用。

今天我們學(xué)習(xí)下抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）。

FcR介導(dǎo)的ADCP

抗體藥物通過其Fc和FcR的結(jié)合行使ADCP功能。Fc部分的受體家族稱Fc受體（FcR），

FcR根據(jù)其與IgG Fc結(jié)構(gòu)域的兩種構(gòu)象（“開放”或“關(guān)閉”）相互作用的能力，分為兩類:I型和II型。I 型FcR僅在開放構(gòu)象中與Fc結(jié)合,相比下II型FcR在封閉構(gòu)象下優(yōu)先與Fc結(jié)合。

I型FcR進一步分為激活或抑制性受體，基于它們在受體交聯(lián)后轉(zhuǎn)導(dǎo)免疫刺激或免疫抑制信號的能力。

大多數(shù)免疫效應(yīng)細胞共表達激活和抑制 FcγR，但表達水平和模式不同。這些受體得激活/抑制的比率來決定IgG驅(qū)動的免疫反應(yīng)結(jié)果。

抗體的Fc激活FcR介導(dǎo)的吞噬分三個步驟：（i）配體-受體結(jié)合并形成聚集;（ii）基于細胞質(zhì)酪氨酸的基序的受體聚集和磷酸化;（iii）肌動蛋白驅(qū)動的吞噬。

激活的FcR通過其激活信號基序（ITAM）轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號，受體聚集后，兩個或多個ITAM結(jié)構(gòu)域被Src和Syk家族激酶交叉磷酸化，隨后激活一系列的下游信號通路。

最終驅(qū)動肌動蛋白重排將吞噬細胞膜延伸到靶細胞周圍，然后從質(zhì)膜上分裂，在吞噬細胞內(nèi)形成吞噬體。

吞噬體在與內(nèi)體和溶酶體的有序融合中不斷成熟并獲得消化酶，并在溶酶體質(zhì)子泵的作用下酸化，導(dǎo)致靶細胞降解。

吞噬體被吞噬和閉合后，會有一連串的快速融合和裂變事件，從根本上改變新生吞噬體的組成。

這是一個由Rab GTP酶驅(qū)動的高度動態(tài)過程，它在活性GTP 結(jié)合和失活 GDP 結(jié)合狀態(tài)之間交替，以促進內(nèi)吞細胞器（早期或分選內(nèi)體、晚期內(nèi)體和溶酶體）之間的相互作用，最終決定吞噬體的生化組成和細胞內(nèi)加工。

補體介導(dǎo)的ADCP單通用標題

補體的激活有三種途徑：經(jīng)典途徑、凝集素途徑和替代途徑;

其中，抗體藥物可以利用經(jīng)典途徑，促進腫瘤細胞的溶解。

補體的經(jīng)典途徑起始于抗體的Fc和補體分子C1復(fù)合物的結(jié)合。

當(dāng)抗體和腫瘤細胞表面的抗原結(jié)合后，形成交聯(lián)的六聚體，隨后以較高的親和力和補體蛋白C1結(jié)合，啟動補體的經(jīng)典途徑。

最終補體經(jīng)典途徑的激活從兩個方面實現(xiàn)腫瘤細胞的殺傷：（i）直接細胞裂解；（ii）調(diào)理素沉積，如C3b或iC3b，共價結(jié)合在細胞表面，進而被效應(yīng)細胞上的補體受體識別，殺傷腫瘤細胞。

ADCP的限制因素

1、抑制性受體。

FcγRIIb是唯一的抑制性FcR，與激活類型的FcR不同，F(xiàn)cγRIIb包含一個ITIM，其介導(dǎo)的抑制性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過多水平的去磷酸化抑制上游激活FcR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

如前所述，在給定細胞中觸發(fā)ADCP的效果取決于激活和抑制FcR的共表達及與細胞上這些受體的結(jié)合比率。

因此，相反的激活和抑制信號代表了一個極大地影響 FcγR 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程。

2、CD47通路作為ADCP的負調(diào)節(jié)因子

CD47-SIRPa通路是“別吃我”的信號通路，是吞噬作用的抑制通路。CD47在許多腫瘤上高表達，可以抑制ADCP的作用。

3、靶吞噬細胞耗竭和抗原丟失

吞噬細胞耗竭和靶細胞膜抗原的缺失被認為是對抗體誘導(dǎo)的ADCP產(chǎn)生耐性的主要原因。

吞噬細胞在完成胞吞作用，或在進行不成功的胞吞后，會出現(xiàn)“食欲不振”的現(xiàn)象， 即吞噬的耗竭，這會直接影響ADCP的效果。

靶抗原的下調(diào)可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和抗體結(jié)合后的水平。靶抗原的下調(diào)會影響抗體和抗原的結(jié)合，進而影響ADCP的作用。

當(dāng)然，也可以通過一些策略來克服ADCP的限制

抗體的Fc蛋白工程可以改變其和FcR的親和力和互補激活。

Fc突變可以改善Fc-Fc相互作用，從而增加抗原-抗體復(fù)合物的六聚化，顯著增加補體激活，導(dǎo)致補體介導(dǎo)的ADCP吞噬作用。

另外，在腫瘤免疫治療中靶向CD47-SIRPa軸被認為與抗體治療起到協(xié)同作用并改善臨床結(jié)果。

總之，ADCP是抗體藥物其作用的非常重要的方式?？梢岳闷湓黾涌贵w的作用，也可以通過接觸其限制，負負得正的增加藥效。

在藥物設(shè)計中可以在這個方面進行精心設(shè)計！