【導(dǎo)讀】放射抵抗性在癌癥治療中是一個(gè)重大挑戰(zhàn)，尤其是在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中，其潛在的分子機(jī)制尚未完全明了。

近日，中山大學(xué)/汕頭市中心醫(yī)院研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“SNORA58 Facilitates Radioresistance via Suppressing JNK1-Mediated Ferroptosis in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”，本研究中，研究人員通過(guò) snoRNA PCR 陣列在 ESCC 中鑒定出一種上調(diào)的 snoRNA，即 SNORA58。此外，基于多中心數(shù)據(jù)，SNORA58 被確立為預(yù)測(cè)新輔助放化療（nCRT）反應(yīng)的有前景的生物標(biāo)志物。尤其是，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，給予 JNK 信號(hào)激活劑顯著恢復(fù)了高 SNORA58 表達(dá)的 ESCC 細(xì)胞的放射敏感性。這些發(fā)現(xiàn)首次闡明了 SNORA58 是食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中輻射抗性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并揭示了在這一特定背景下，snoRNAs與鐵死亡之間存在新的聯(lián)系，為食管鱗狀細(xì)胞癌的治療提供了潛在策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508515

研究背景

01

食管癌（EC）患者之間放射敏感性的異質(zhì)性是影響放療療效的關(guān)鍵因素。食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是東亞地區(qū)，尤其是中國(guó)食管癌的主要組織學(xué)亞型，中國(guó)的食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病率和死亡率均居世界首位。迄今為止，盡管對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌放療抵抗的分子機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究，主要涉及 DNA 損傷修復(fù)途徑失調(diào)、清除活性氧（ROS）的能力、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、程序性細(xì)胞死亡過(guò)程、存在癌癥干細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境重塑以及非編碼 RNA 的異常表達(dá)，但這些發(fā)現(xiàn)向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化仍有限。因此，確定具有臨床實(shí)用性的生物標(biāo)志物以預(yù)測(cè)放療反應(yīng)并指導(dǎo)治療決策至關(guān)重要。

SNORA58 通過(guò) JNK1 依賴性鐵失調(diào)抑制 IR 誘導(dǎo)的鐵死亡

02

鑒于輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是典型的細(xì)胞死亡途徑，研究人員評(píng)估了 SNORA58 敲除細(xì)胞與野生型細(xì)胞在輻射后 DNA 損傷和細(xì)胞凋亡的情況。輻射后未觀察到兩組間存在顯著差異。通過(guò)細(xì)胞死亡抑制劑篩選，并通過(guò)集落存活實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鐵死亡是 SNORA58 調(diào)控的主要細(xì)胞死亡方式。機(jī)制驗(yàn)證表明，SNORA58 敲除增加了脂質(zhì)過(guò)氧化（C11-BODIPY）、PTGS2 表達(dá)和線粒體萎縮，而 SNORA58 過(guò)表達(dá)則抑制了這些鐵死亡標(biāo)志物。ferrostatin-1/liproxstatin-1 消除了 SNORA58 敲除誘導(dǎo)的放射敏感性和脂質(zhì)過(guò)氧化。免疫組化染色證實(shí)，輻射后的 SNORA58 敲除異種移植腫瘤中 4-HNE（鐵死亡生物標(biāo)志物）水平升高，而 pH2AX/裂解的半胱天冬酶-3 沒(méi)有變化。研究人員進(jìn)一步證實(shí)了 JNK1 的依賴性，因?yàn)?JNK1 沉默的 SNORA58 敲除細(xì)胞中脂質(zhì)過(guò)氧化和 PTGS2 表達(dá)水平降低，而 JNK1 過(guò)表達(dá)或激活則逆轉(zhuǎn)了 SNORA58 介導(dǎo)的鐵死亡抑制。從機(jī)制上講，先前的研究表明，JNK1 激活及其相關(guān)信號(hào)通路可通過(guò)下調(diào)鐵蛋白輕鏈的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Fe2?水平升高。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明 SNORA58 主要通過(guò)破壞 JNK1 介導(dǎo)的鐵穩(wěn)態(tài)來(lái)抑制輻射誘導(dǎo)的鐵死亡。

SNORA58 通過(guò) JNK1 依賴性鐵失調(diào)抑制胰島素誘導(dǎo)的鐵死亡

結(jié)論

03

總之，本研究確定了 SNORA58 是預(yù)測(cè)食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）放射抵抗性的標(biāo)志物，并闡明了其在 ESCC 放射抵抗性中的關(guān)鍵作用。本研究表明 SNORA58 通過(guò) SNORA58/CTCF/JNK1 調(diào)控軸減弱輻射誘導(dǎo)的鐵死亡從而增強(qiáng)放射抵抗性。靶向JNK 信號(hào)通路進(jìn)行靶向治療可能為高表達(dá) SNORA58 的 ESCC 患者提供可行的治療策略以提高放療效果。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508515

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