補(bǔ)體系統(tǒng)作為人體重要的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、清除病原體、促進(jìn)炎癥等生理過程。在健康狀態(tài)下，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活與抑制處于平衡狀態(tài)。在病理狀態(tài)下，平衡被破壞，可能導(dǎo)致自身細(xì)胞或組織受到攻擊，誘發(fā)炎癥和自身免疫性疾病 1。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）正是典型代表——以補(bǔ)體異常激活為核心的克隆性疾病，讓患者長期承受血管內(nèi)溶血、血栓形成的折磨。補(bǔ)體系統(tǒng)為何從“守護(hù)者”淪為“破壞者”？末端補(bǔ)體激活又為何是PNH病程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)？國內(nèi)外學(xué)者在補(bǔ)體抑制劑研發(fā)中又取得了哪些突破性進(jìn)展？答案或?qū)⒃谶@場學(xué)術(shù)盛宴中揭曉：2025年8月23日，由《醫(yī)師報(bào)》與阿斯利康聯(lián)合主辦的以“解碼補(bǔ)體，無罕人生”為主題的補(bǔ)體日學(xué)術(shù)大會(huì)將在北京啟幕。屆時(shí)，中外領(lǐng)域大咖將齊聚一堂，以智慧碰撞揭開補(bǔ)體與罕見病的神秘關(guān)聯(lián)。

根源探秘：補(bǔ)體系統(tǒng)如何“失控”誘發(fā)PNH？

補(bǔ)體系統(tǒng)作為先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其功能異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。補(bǔ)體途徑中特定成分的缺乏或突變會(huì)直接增加感染性疾病的易感性，而補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活更是眾多疾病的重要致病機(jī)制2。

補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)可通過經(jīng)典途徑、凝集素途徑及旁路途徑三種途徑激活。三種途徑由不同的起始因子介導(dǎo)，最終都產(chǎn)生C3轉(zhuǎn)化酶，進(jìn)而形成C5轉(zhuǎn)化酶活化C5?；罨蟮腃5與其他補(bǔ)體分子結(jié)合，最終形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），使細(xì)胞裂解3。其中，三種激活途徑均生成C5這一中間組分，這凸顯了C5分子是末端補(bǔ)體通路激活所必需的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。因此，靶向抑制C5的生物學(xué)功能可有效阻斷MAC的生成及其介導(dǎo)的清除細(xì)胞效應(yīng)4。

圖1 補(bǔ)體激活的３條途徑3

補(bǔ)體激活后會(huì)不加區(qū)分地附著在目標(biāo)上，可能對(duì)觸發(fā)物附近的健康宿主細(xì)胞造成損傷。為避免這種病理性損傷，機(jī)體通過液相及細(xì)胞表面結(jié)合的調(diào)控因子對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)進(jìn)行嚴(yán)格調(diào)控，這些因子通過多種交錯(cuò)策略維持補(bǔ)體應(yīng)答的靶向性與可控性5,6。若激活與調(diào)節(jié)過程失衡，則會(huì)導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)控異常，進(jìn)而引發(fā)一系列補(bǔ)體相關(guān)疾病。在血液疾病領(lǐng)域，PNH（PIGA基因突變導(dǎo)致補(bǔ)體抑制蛋白缺乏，引發(fā)溶血）、冷凝集素?。–AD）（IgM抗體與循環(huán)肢端部分的紅細(xì)胞結(jié)合，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，介導(dǎo)血管外溶血）、移植相關(guān)性血栓性微血管?。═A-TMA）（末端補(bǔ)體途徑激活是該疾病發(fā)生的特征）等疾病均與補(bǔ)體系統(tǒng)異常密切相關(guān)2。

圖2 補(bǔ)體系統(tǒng)——激活、功能和調(diào)節(jié)5

從機(jī)制到藥物：補(bǔ)體異常激活的危害與補(bǔ)體抑制劑研發(fā)突破

作為補(bǔ)體介導(dǎo)疾病的典型代表，PNH是由X染色體上PIG-A基因突變引發(fā)的后天獲得性造血干細(xì)胞克隆性疾病。其病理缺陷在于糖基磷脂酰肌醇（GPI）合成異常，導(dǎo)致GPI錨連在血細(xì)胞膜上的一組錨連蛋白（CD55、CD59等）缺失，進(jìn)而致使紅細(xì)胞在補(bǔ)體攻擊的情況下發(fā)生溶血，臨床主要表現(xiàn)為血管內(nèi)溶血、骨髓衰竭和高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)血栓等7。由此可見，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白缺失導(dǎo)致的補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活是PNH病理生理的核心環(huán)節(jié)，靶向抑制補(bǔ)體過度激活是控制疾病進(jìn)展的關(guān)鍵策略4。

在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，C5分子是末端通路激活不可或缺的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。抑制C5可有效阻斷其裂解為C5a和C5b，從而阻止MAC的形成，保護(hù)細(xì)胞免受補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解4?；诖藱C(jī)制，針對(duì)C5的靶向治療成為PNH研究的重要方向5。首批獲批的PNH補(bǔ)體靶向療法即聚焦于C5抑制6。

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)C5補(bǔ)體抑制劑能為PNH患者帶來確切的臨床獲益。依庫珠單抗治療可顯著降低溶血程度（以乳酸脫氫酶[LDH]水平衡量）（P＜0.001），改善疲勞癥狀（慢性疾病治療功能評(píng)估-疲勞[FACIT-F]評(píng)分較基線顯著提高12.2±1.1分，P<0.001），同時(shí)有效改善貧血、減少輸血需求（P<0.001），超半數(shù)患者在研究期間避免輸血8?？煞ダ麊慰沟?期研究結(jié)果同樣顯示其在溶血控制和避免輸血等方面療效良好，F(xiàn)ACIT-F評(píng)分同樣出現(xiàn)具有臨床意義的改善9。此外，C5補(bǔ)體抑制劑還能降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，改善腎功能，降低肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率，并緩解由補(bǔ)體介導(dǎo)的平滑肌功能障礙相關(guān)癥狀（如吞咽困難、腹痛、男性勃起功能障礙），從而提升患者生活質(zhì)量10。

隨著研究的深入，學(xué)者們開始探索補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)中更上游的靶點(diǎn)。C3作為三條補(bǔ)體激活途徑的共同匯聚點(diǎn)，成為最直接的靶點(diǎn)。Pegcetacoplan是首個(gè)獲批用于PNH的C3補(bǔ)體抑制劑，其通過在C3水平阻斷所有近端補(bǔ)體途徑的激活并抑制旁路途徑的放大環(huán)路，實(shí)現(xiàn)對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的廣泛抑制6。同時(shí)，鑒于旁路途徑在C3激活的持續(xù)放大中起核心作用，針對(duì)其關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子（如B因子、D因子）的藥物開發(fā)也成為新興熱點(diǎn)。例如，補(bǔ)體B因子抑制劑伊普可泮等新型近端補(bǔ)體抑制劑，已在臨床研究中展現(xiàn)出治療PNH的良好潛力6。

補(bǔ)體抑制劑的蓬勃發(fā)展和臨床應(yīng)用已徹底改變了PNH的治療格局。目前， 《陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療中國指南（2024年版）》已將補(bǔ)體抑制劑明確列為經(jīng)典型PNH的一線治療方案7。隨著可用補(bǔ)體抑制劑種類的不斷豐富以及相關(guān)研究的持續(xù)深入，PNH的診療水平有望邁向新的高度。

補(bǔ)體抑制劑的應(yīng)用價(jià)值不僅限于PNH，在其他補(bǔ)體相關(guān)血液疾病中也展現(xiàn)出廣闊前景。在CAD領(lǐng)域，初步證據(jù)表明靶向補(bǔ)體治療有望成為標(biāo)準(zhǔn)方案。首個(gè)靶向C1s的人源化單克隆抗體Sutimlimab可快速終止C1s介導(dǎo)的補(bǔ)體性溶血，提升血紅蛋白水平并減少紅細(xì)胞輸注需求11。

共赴盛會(huì)：補(bǔ)體日學(xué)術(shù)之約，邀您共探診療新篇

盡管補(bǔ)體抑制劑的應(yīng)用為PNH患者帶來了生存改善，但臨床仍面臨諸多亟待破解的難題。面對(duì)這一罕見且高度復(fù)雜的疾病，跨學(xué)科與跨國界的深度協(xié)作意義重大。在此背景下，“補(bǔ)體日”應(yīng)運(yùn)而生，旨在提升全社會(huì)對(duì)補(bǔ)體相關(guān)疾病，尤其是罕見病的認(rèn)知水平，加速推動(dòng)其早診早治進(jìn)程；同時(shí)，呼吁并促進(jìn)行業(yè)加大對(duì)補(bǔ)體領(lǐng)域臨床研究的投入，匯聚全球智慧，共同攻克診療壁壘。

補(bǔ)體系統(tǒng)的深層奧秘仍待探索，PNH的診療征途仍需砥礪前行。8月23日，誠邀您共赴這場補(bǔ)體之約：以思想碰撞探尋診療新徑，以協(xié)作之力推動(dòng)PNH診療規(guī)范化發(fā)展，共同見證科學(xué)為生命注入持久動(dòng)力，點(diǎn)亮希望之光。

調(diào)研問題：

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