撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

自體 CAR-T 細(xì)胞療法已徹底改變了侵襲性 B 細(xì)胞惡性腫瘤的治療格局。然而，這種開(kāi)創(chuàng)性的療法受到了生產(chǎn)制造流程復(fù)雜、存儲(chǔ)運(yùn)輸要求高、等待時(shí)間漫長(zhǎng)以及成本高昂等因素的嚴(yán)重限制。

為了克服這些局限性，“現(xiàn)貨型”的同種異體 CAR-T 細(xì)胞療法已作為一項(xiàng)有前景的替代療法嶄露頭角，即使用來(lái)自健康供體的 T 細(xì)胞（而非患者自體 T 細(xì)胞）改造后輸入患者，實(shí)現(xiàn)現(xiàn)貨化和規(guī)?；a(chǎn)。然而，這種策略也面臨著一些挑戰(zhàn)，主要是移植物抗宿主病（GvHD），即供體 T 細(xì)胞攻擊患者的細(xì)胞和組織；宿主抗移植物反應(yīng)（HvG），即患者的 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞會(huì)識(shí)別并清除外來(lái)的供體 T 細(xì)胞，以及活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD），導(dǎo)致治療效果難以持久。

因此，盡管自體 CAR-T 細(xì)胞療法取得了許多成功，但同種異體 CAR-T 細(xì)胞療法要想發(fā)揮持久治療效果且避免排斥反應(yīng)，仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)。

與此同時(shí)，同種異體 CAR-T 細(xì)胞的持久性有限，是由宿主的 T 細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的宿主抗移植物反應(yīng)（HvG）以及激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）所驅(qū)動(dòng)的。

2025 年 8 月，北京大學(xué)/昌平實(shí)驗(yàn)室魏文勝教授、昌平實(shí)驗(yàn)室/南開(kāi)大學(xué)/解放軍總醫(yī)學(xué)韓為東教授、博雅輯因袁鵬飛博士作為共同通訊作者（武澤光、施錦紅、拉毛切忠、邱圓圓、楊金鑫、劉洋、梁霏霏為共同第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy 的研究論文。

該研究通過(guò) CRISPR 全基因組篩選，成功鎖定了一個(gè)關(guān)鍵的糖基化調(diào)控基因SPPL3，敲除該基因的 T 細(xì)胞表面會(huì)形成致密的糖基化修飾層，基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 SPPL3 基因敲除的同種異體 CAR-T 細(xì)胞療法，相當(dāng)于給 CAR-T 細(xì)胞穿上了“隱身衣”，既能躲避免疫系統(tǒng)的殺傷，又能減輕 GvHD，同時(shí)保留抗癌戰(zhàn)斗力，提高治療的持久性。

研究團(tuán)隊(duì)還在 IIT 臨床試驗(yàn)中證實(shí)了該方法的安全性和潛在治療效果，有望讓“通用型”CAR-T 細(xì)胞療法真正邁向“現(xiàn)貨時(shí)代”。

同種異體 CAR-T 的“三座大山”

使用來(lái)自健康供體的 T 細(xì)胞（而非患者自體 T 細(xì)胞）改造后輸入患者，能夠?qū)崿F(xiàn) CAR-T 細(xì)胞的現(xiàn)貨化和規(guī)模化生產(chǎn)，是自體 CAR-T 細(xì)胞的一種極具前景的替代方法。

然而，這些同種異體 CAR-T 細(xì)胞要想持久發(fā)揮治療效果，面臨著著“三座大山”——

1、移植物抗宿主病（GvHD）：異體 CAR-T 細(xì)胞在輸注到患者體內(nèi)后，將患者的細(xì)胞和組織當(dāng)作“敵人”進(jìn)行攻擊；

2、宿主抗移植物反應(yīng)（HvG）：患者自身的 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞把輸注到體內(nèi)的異體 CAR-T 細(xì)胞當(dāng)作“外來(lái)者”直接清除；

3. 活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）：反復(fù)免疫刺激后的 CAR-T 細(xì)胞通過(guò) Fas/FasL 出發(fā)觸發(fā)程序性死亡。

給 CAR-T 細(xì)胞穿上“隱形衣”

研究團(tuán)隊(duì)使用 CRISPR 全基因組篩選，鎖定一個(gè)關(guān)鍵基因——SPPL3。SPPL3 是糖鏈“剪刀手”，剪掉糖基化修飾。而敲除原代 T 細(xì)胞的 SPPL3 后，糖鏈變多變長(zhǎng)，使其能夠通過(guò)糖鏈介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，像給 T 細(xì)胞穿上了“隱身衣”，把 TCR、HLA 等“身份標(biāo)簽”遮蓋住，宿主就認(rèn)不出來(lái)了。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SPPL3 敲除的 CAR-T 細(xì)胞在體外抵抗了 Fas/FasL 觸發(fā)的活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）、抵御了 NK 細(xì)胞的殺傷，削弱了宿主 T 細(xì)胞通過(guò) TCR 介導(dǎo)的識(shí)別與清除。在小鼠體內(nèi)，SPPL3 敲除的 CAR-T 細(xì)胞完全清除了腫瘤，顯著延長(zhǎng)了生存期。此外，SPPL3 敲除并不影響抗 CD19 CAR 分子的功能，確保了抗癌功能不打折。

兩項(xiàng)人體試驗(yàn)

基于上述臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)啟了一項(xiàng) IIT 臨床試驗(yàn)中，使用SPPL3 和 TCR 雙敲除的抗 CD19 同種異體 CAR-T 細(xì)胞治療了 9 名復(fù)發(fā)/難治性B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者。

該試驗(yàn)達(dá)到了安全性終點(diǎn)，無(wú)劑量限制性毒性，未觀察到 ≥2 級(jí) GvHD，有 3 名患者出現(xiàn)了 ≥3 級(jí)細(xì)胞因子風(fēng)暴，但均通過(guò)托珠單抗/激素控制，未出現(xiàn)預(yù)期外的長(zhǎng)期毒性。但這些 CAR-T 細(xì)胞在患者體內(nèi)存活時(shí)間有限。研究團(tuán)隊(duì)推斷，TCR 可能對(duì)維持 T 細(xì)胞的長(zhǎng)期存活至關(guān)重要。

因此，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)啟了第二項(xiàng) IIT 臨床試驗(yàn)，評(píng)估了SPPL3 敲除但TCR 完整保留的抗 CD19 同種異體 CAR-T 細(xì)胞對(duì) 3 名淋巴瘤或白血病患者的安全性以及治療效果。結(jié)果顯示，并未觀察到 GvHD 的臨床跡象，CAR-T 細(xì)胞在患者體內(nèi)持續(xù)存在了 6 個(gè)月以上，其中一名患者 1 個(gè)月即獲達(dá)完全緩解（CR），且在 6 個(gè)月時(shí)仍持久緩解。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• SPPL3 缺失會(huì)提高原代 T 細(xì)胞的糖基化的水平和形式；

• SPPL3 缺失會(huì)降低 TCR 表達(dá)，從而導(dǎo)致同種異體免疫下降；

• SPPL3 缺失不會(huì)削弱抗 CD19 同種異體 CAR-T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的控制作用；

• SPPL3 缺失、TCR 完整的抗 CD19 同種異體 CAR-T 療法在三名癌癥患者中是安全的。

總的來(lái)說(shuō)，該研究通過(guò) CRISPR 全基因組篩選，提出了一種突破通用型 CAR-T 細(xì)胞療法免疫屏障的全新策略。敲除了 SPPL3 基因的 CAR-T 細(xì)胞，不僅保留了 CAR 介導(dǎo)的抗腫瘤能力，還顯著增強(qiáng)了免疫耐受性以及在體內(nèi)的持久性，從而提供了一種能夠保留 TCR 的通用型 CAR-T 細(xì)胞療法的可行方案。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00910-9