撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老會(huì)大大增加癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)免疫系統(tǒng)的功能和構(gòu)成產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，導(dǎo)致對(duì)慢性及急性感染的免疫反應(yīng)受損，以及易患自身免疫疾病。

那么，癌癥本身會(huì)加速衰老嗎？

2025 年 8 月 21 日，莫菲特癌癥中心及研究所的研究人員在Cancer Cell上發(fā)表了題為：Lymphoma accelerates T cell and tissue aging 的研究論文。

該研究在小鼠和人類中研究發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤會(huì)加速 T 細(xì)胞和組織衰老。

衰老導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)變化眾多，包括炎癥細(xì)胞因子和趨化因子失衡（炎癥衰老）以及分泌表型的變化、造血干細(xì)胞向單核細(xì)胞群生成的傾斜以及淋巴細(xì)胞群的減少、巨噬細(xì)胞向促炎極化的轉(zhuǎn)變，以及 NK 細(xì)胞和 CD8+ 和 CD4+ T 細(xì)胞數(shù)量的減少以及成熟度的改變，其中 CD8+ 和 CD4+ T 細(xì)胞向功能減弱或免疫抑制性細(xì)胞（例如 Treg）轉(zhuǎn)變。

與這些衰老變化相關(guān)的是，T 細(xì)胞表現(xiàn)出衰老標(biāo)志物（例如 KLRG1、細(xì)胞周期抑制劑 p16INK4a/

CDKN2A

腫瘤通過施加多種壓力以逃避免疫監(jiān)視。例如，實(shí)體瘤的酸性環(huán)境會(huì)損害 CD8+ T 細(xì)胞，卻有利于調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的擴(kuò)增，并促使巨噬細(xì)胞向促腫瘤生長(zhǎng)的 M2 表型極化。此外，腫瘤微環(huán)境中的 T 細(xì)胞，尤其是在實(shí)體瘤中，會(huì)反復(fù)受到抗原刺激，從而進(jìn)入低反應(yīng)性、功能耗竭的狀態(tài)。最后，一些腫瘤細(xì)胞會(huì)抑制 MHC1 的表達(dá)以躲避 T 細(xì)胞的識(shí)別，以及/或者表達(dá) PD-L1 和 CD47 分別來抑制 T 細(xì)胞的功能和防止被吞噬。

盡管衰老和癌癥對(duì)免疫系統(tǒng)有著深遠(yuǎn)的影響，但它們對(duì)免疫細(xì)胞命運(yùn)和功能的共同作用尚不清楚。大多數(shù)評(píng)估免疫系統(tǒng)影響的研究都集中在癌癥治療上，這些治療會(huì)加速小鼠和人類的衰老，尤其對(duì)年輕者影響更大。例如，放射會(huì)引發(fā)衰老相關(guān) DNA 損傷和甲基化模式，而骨髓移植和化療會(huì)增加血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者體內(nèi)的衰老相關(guān)基因

CDKN2A

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在年輕小鼠和老年小鼠（均患有 B 細(xì)胞淋巴瘤）中探索了衰老和癌癥對(duì)免疫細(xì)胞的綜合影響，還在年輕和老年 B 細(xì)胞淋巴瘤人類患者中探索了衰老和癌癥對(duì) T 細(xì)胞的影響。

結(jié)果表明，淋巴瘤本身足以引發(fā)年輕 T 細(xì)胞出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳和表型的改變，這些改變?cè)诶夏?T 細(xì)胞中有所體現(xiàn)。相比之下，衰老的 T 細(xì)胞對(duì)淋巴瘤誘導(dǎo)的變化具有很強(qiáng)的抵抗力。通路分析顯示，開放染色質(zhì)區(qū)域和控制鐵穩(wěn)態(tài)的基因均會(huì)因淋巴瘤和衰老而被誘導(dǎo)，且經(jīng)歷過淋巴瘤和衰老的 T 細(xì)胞鐵儲(chǔ)備增加，并對(duì)鐵死亡具有抗性。此外，衰老的 T 細(xì)胞和經(jīng)歷過淋巴瘤的 T 細(xì)胞在蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面都存在缺陷。此外，淋巴瘤還會(huì)加速其他組織的老化，這從細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 2a（Cdkn2a）和腫瘤壞死因子α（Tnfa）表達(dá)水平的升高可以得到證明。最后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一些由淋巴瘤引發(fā)的衰老表型是可逆的，而另一些則是不可逆的，這表明有機(jī)會(huì)改善一些與癌癥相關(guān)的衰老共病。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 衰老賦予了對(duì) B 細(xì)胞淋巴瘤在年輕 T 細(xì)胞中引發(fā)的變化的抵抗力；

• 淋巴瘤會(huì)加速年輕 T 細(xì)胞和組織的衰老；

• 淋巴瘤驅(qū)動(dòng)了衰老 T 細(xì)胞中存在的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳特征；

• 淋巴瘤會(huì)引發(fā)年齡相關(guān)炎癥，并改變蛋白質(zhì)和鐵穩(wěn)態(tài)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00329-0