前言

鼻咽癌（NPC）是頭頸部常見的惡性腫瘤，尤其常見于東南亞和中國南方。早期NPC患者通常無癥狀，大約70%的患者在確診時已是局部晚期（LA）。盡管鼻咽癌對放療和化療敏感，但LANPC的5年生存率約為80%，許多患者出現局部區(qū)域復發(fā)和遠處轉移。免疫療法正在成為最重要的抗腫瘤治療方法之一，NPC的獨特特征，包括與EBV感染相關、新抗原的存在、TME中豐富的腫瘤浸潤淋巴細胞以及腫瘤細胞中高達90%的程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的表達，使免疫療法成為治療NPC的一種有前途的治療方法。本文討論了NPC免疫治療的基本原理；根據已發(fā)表和正在進行的臨床試驗介紹了LANPC治療中ICI的最新進展和挑戰(zhàn)，為臨床實踐和未來研究提供了見解。

免疫治療的基本原理

NPC的免疫特征

與癌癥基因組圖譜中的其他癌癥相比，鼻咽癌的新抗原載量高于平均水平。經典抗原呈遞研究表明，主要組織相容性復合體（MHC）I類分子呈遞來自細胞內合成蛋白質的肽，而MHC II類分子呈遞從環(huán)境中捕獲的外源蛋白質，加載到MHC II分子上的肽段可以被抗原特異性CD4+ T輔助細胞識別，而加載到MHC I分子上的肽段可以被抗原特異性CD8+ T細胞識別，從而激活其細胞毒能力和免疫反應，抑制腫瘤生長。

世界衛(wèi)生組織（WHO）根據組織學將NPC分為3個亞型。1型是角化鱗狀細胞癌，約70%至80%的病例與EBV感染有關。2型是分化型非角化癌，3型是未分化癌，是NPC最常見的亞型。幾乎所有2型和3型病例都與EBV相關。許多EBV抗原，包括核抗原-1（EBNA1）和潛伏膜蛋白（LMP-1和LMP-2），可以在EBV感染的鼻咽上皮細胞中檢測到。EBNA1是CD4+ T細胞的主要靶標，在將鼻咽上皮細胞轉化為癌細胞中發(fā)揮作用，并與淋巴結轉移相關。

CD4+ T細胞通過多種機制促進抗腫瘤免疫，包括增強抗原呈遞、共刺激、T細胞歸巢、T細胞激活和效應功能。盡管CD4+ T細胞主要為其他效應免疫細胞提供幫助，但越來越多的癌癥實體已被描述為CD4+ T細胞對轉化細胞具有直接的效應功能。在這種情況下最重要的細胞類型是CD4+細胞毒性T淋巴細胞（CD4+ CTLs）。它們主要利用兩種效應機制：顆粒介導的胞吐和死亡受體介導的途徑。LMP-1通過促進細胞生長促進NPC進展；它存在于幾乎所有的侵襲前NPC腫瘤中和大約一半的晚期病例中。LMP-2被CD8+ T細胞靶向，可促進上皮細胞遷移和侵襲，導致更高的轉移率和更差的預后結果。這些EBV抗原可以作為替代新抗原，激發(fā)NPC中的抗腫瘤反應。此外，NPC微環(huán)境特征具有顯著的免疫細胞浸潤，包括免疫活性細胞，如CD4+ T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷（NK）細胞，以及免疫抑制細胞，如調節(jié)性T細胞（Tregs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、骨髓源抑制細胞（MDSCs）等。

研究表明，腫瘤細胞通過多種機制釋放局部免疫抑制因子，阻礙局部免疫反應。其中一些因子對CD8 +和CD4 + T細胞發(fā)揮直接的細胞毒性或抑制作用，而另一些因子則促進Treg的擴增。例如，轉化生長因子β（TGF-β）通過抑制CTLs和促進Tregs增殖來阻礙抗腫瘤免疫反應。NPC的免疫抑制性TME 以功能失調和耗竭的CD8+ T細胞和效應T細胞浸潤為特征，這些細胞表達抑制性免疫檢查點分子，如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、TIM3和CD276，以及各種趨化因子和細胞因子。EBV感染的NPC中PD-L1的表達可達90%，這使得抑制PD-1/PD-L1檢查點成為治療EBV感染NPC患者的有希望的治療方法。TME中免疫細胞的數量減少和功能受損使鼻咽癌細胞能夠逃避免疫監(jiān)視。

化療和放療與免疫治療的協同作用

化療主要通過誘導免疫抑制細胞死亡和增強免疫活性細胞活性來增強腫瘤免疫。不同的化療藥物以不同的方式發(fā)揮免疫刺激作用。吉西他濱通過逆轉樹突狀細胞（DCs）對腫瘤抗原的交叉呈遞缺陷，增強CD8+ T細胞的啟動和耗盡MDSCs。紫杉醇和環(huán)磷酰胺分別消耗MDSCs和Treg細胞，從而減少腫瘤中免疫抑制細胞的浸潤并增強CD8+ T細胞活性。此外，順鉑、5-氟尿嘧啶和吉西他濱使NPC細胞對NK細胞的殺傷敏感?；熕幬锟梢陨险{NK細胞中的PD-1和NPC細胞中的PD-L1。通過抗PD-1抗體抑制PD-L1/PD-1檢查點可以增加NK細胞對NPC細胞的細胞毒性。然而，化療和免疫治療的最佳時機、劑量和順序是最大化治療效果的關鍵考慮因素。

放療對免疫系統(tǒng)和TME具有多方面的影響，通過不可修復的DNA損傷，特別是DNA雙鏈斷裂增強抗原呈遞、免疫原性、細胞因子水平，同時，增加腫瘤細胞對PD-1/PD-L1抑制劑的敏感性。放射治療引起的一個值得注意的現象是遠隔效應，即在照射區(qū)域外發(fā)生抗腫瘤反應。這種效應在小鼠模型中可復制，但在T細胞缺陷或CD8+ T細胞耗盡的小鼠中無法重現，表明它是通過免疫系統(tǒng)介導的。在臨床中，遠隔效應的主要證據是未照射腫瘤或轉移灶的縮小或消失。這方面的證據主要來自病例報告。

一項研究評估了大塊腫瘤照射后可能誘導的遠隔效應。患者接受了1-3次（每次10-12Gy）的照射。結果顯示，大塊腫瘤和轉移灶中CD8+T淋巴細胞（CTLs）的浸潤增加，同時觀察到MDSCs的減少。旁觀者和遠隔反應率分別為96%和52%。放療增強MHC I類表達，擴大細胞內肽池并促進特定CD8+ T細胞對腫瘤抗原的交叉呈遞。此外，放療刺激TME中的細胞因子和趨化因子產生，進一步增強抗腫瘤免疫反應。通過上調免疫和腫瘤細胞上的PD-1/PD-L1表達，放療也增強了NPC對PD-1/PD-L1抑制劑的敏感性。然而，放療也可能通過耗盡淋巴細胞群體來抑制腫瘤免疫反應，可能降低免疫抑制劑控制腫瘤生長的效能。動物研究表明，不同輻射劑量對T淋巴細胞的影響不同；例如，頭頸腫瘤在多次低劑量（2Gy × 10）照射后表現出顯著的PD-L1上調，而黑色素瘤則需要較少的劑量就能達到類似的效果。因此，優(yōu)化NPC的放療和免疫治療組合應考慮劑量和頻率，以最大限度地發(fā)揮治療協同作用。

免疫檢查點抑制劑（ICIs）在NPC中的應用

ICI在R/M NPC中的應用

近年來，ICIs已成為R/M NPC的關鍵治療方法。PD-L1在約90%的EBV相關NPC病例中表達，并與疾病復發(fā)、轉移和臨床結果密切相關。根據NCCN指南（2024年四v4版），推薦將化療與特瑞普利單抗、帕博利珠單抗或納武利尤單抗聯合作為R/M NPC的一線治療。在RATIONALE-309研究中，與單獨化療相比，替雷利珠單抗聯合化療顯著改善了患者的無進展生存期（PFS，9.6 vs. 7.4個月，p < 0.0001）。因此，中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦將替雷利珠單抗作為R/M鼻咽癌的一線治療。鑒于ICI的療效和安全性，人們不禁要問，ICI是否可以作為LANPC的治療方法，從而可能增強治療效果并降低局部復發(fā)和遠處轉移的發(fā)生率。

探索ICIs治療LANPC

迄今為止，已有多項臨床試驗研究了ICIs在LANPC中的應用，許多試驗仍在進行中。通過臨床試驗網（https://clinicaltrials.gov/），檢索到了84項探索NPC免疫治療的相關試驗，其中包括17項專注于LANPC的ICIs試驗。所有這些試驗都采用了美國癌癥聯合委員會（AJCC）國際癌癥控制聯盟（UICC）鼻咽癌TNM分期系統(tǒng)（第8版，2017）（TNM-8）。根據ICIs引入時機，這些試驗可分為：誘導階段（1項試驗）、誘導+同步階段（1項試驗）、誘導+輔助階段（2項試驗）、同步+輔助階段（2項試驗）、輔助階段（4項試驗）和全程階段（誘導+同步+輔助階段）（7項試驗）。

誘導期：ICI聯合誘導化療

NCT04833257是一項II期單臂試驗，納入了63例確診為III-IVA期LANPC的患者。所有參與者均接受了三輪替雷利珠單抗（抗PD-1抗體）治療，同時接受吉西他濱和順鉑（GP）治療，隨后進行標準CCRT。初步結果在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上公布。截至2022年1月31日，所有患者均已完成治療，中位隨訪時間為7.37個月。所有患者均未出現疾病進展（PD）。新輔助治療后的完全緩解率（CRR）為41.3%（95% CI，28.8%-53.8%）?？陀^緩解率（ORR）和病理完全緩解（pCR）率分別為88.9%（95%CI，80.9%-96.9%）和75.8%（95%CI，64.8%-86.8%）。3級或4級急性不良事件（AE）和免疫相關不良事件（irAE）分別發(fā)生在69.8%和3.2%的患者中。所有3級或4級irAE均為肝毒性和皮疹。既往研究表明替雷利珠單抗單藥治療的≥3級irAE為2.3%，最常見的irAE是甲狀腺功能減退癥。誘導化療與替雷利珠單抗聯合使用不會增加毒性。本次試驗顯示誘導GP聯合替雷利珠單抗取得了良好的CR和pCR率，且未增加免疫治療的毒性反應，但長期療效尚需進一步隨訪證實。

誘導+同步階段：ICI聯合IC和CCRT

NCT04446663是一項采用平行對照試驗設計的IIa期探索性研究。50例確診為II-III期鼻咽癌的患者以1:1的比例隨機分為兩組。治療組接受IC+特瑞普利單抗，隨后接受CCRT+同步特瑞普利單抗治療，而對照組僅接受標準IC+CCRT。雖然尚未獲得初步結果，但這項研究可能為未來的臨床研究設計提供一些指導。

誘導+輔助階段：誘導ICI+CCRT+輔助ICI

NCT03925090是一項隨機、安慰劑對照的II期臨床試驗，以評估誘導和輔助ICI聯合CCRT對治療前EBV DNA水平升高的高危LANPC患者的療效。該試驗納入了150例治療前血漿EBV DNA水平≥1500拷貝/毫升的III-IVA期LANPC患者。參與者按1:1隨機分組，每2周接受一次特瑞普利單抗或安慰劑治療，共2個周期，隨后每3周接受一次CCRT和輔助特瑞普利單抗或安慰劑治療，最多再接受8個周期。中位隨訪時間為26.9個月，特瑞普利單抗組2年PFS顯著改善（91.8%vs.73.9%；HR 0.33；95%CI，15%-76%；P=0.006），2年總生存率（OS）更高（100%vs.94.0%；HR 0.10；95%CI，1%-82%），2年無遠處轉移生存期（DMFS）更高（92.8%vs.80.0%；HR，0.39；95%CI，16%-96%），2年無局部區(qū)域復發(fā)生存期（LRFS）更好（99.0%vs.82.0%；HR，0.09；95%CI，2%-41%）。在所有治療階段，73.7%的特瑞普利單抗組和68.0%的安慰劑組出現了3級或更高級別的治療相關不良反應；然而，未發(fā)生與特瑞普利單抗治療相關的死亡病例。添加特瑞普利單抗不會增加CCRT的毒性副作用?？傊?，這項研究表明，與單獨進行CCRT相比，誘導特瑞普利單抗繼以CCRT和輔助特瑞普利單抗顯著延長了高危LANPC患者2年時的PFS、OS、DMFS和LRFS。

BEACON試驗（NCT05211232）是一項III期雙盲安慰劑對照研究。總共納入450例III-IVA期鼻咽癌患者（不包括伴有咽后淋巴結的T 3 N 0和T 3 N 1），以1:1的比例隨機分配接受替雷利珠單抗或安慰劑聯合誘導GP治療，每3周一次，共接受3個周期的CCRT和輔助替雷利珠單抗或安慰劑治療，每3周一次，最多再接受8個周期。初步結果在2024年ASCO會議上以口頭形式公布。在意向治療（ITT）人群中，替雷利珠單抗組的CR率與安慰劑組相比顯著提高（30.5%vs.16.7%；P=0.0006）。替雷利珠單抗組的ORR為93.3%，安慰劑組的ORR為90.7%。兩組間≥3級治療中出現的AE（40.6%vs.39.3%）和嚴重AE（2.3%vs.1.3%）的發(fā)生率相似。該試驗表明替雷利珠單抗聯合GP用于新輔助治療具有良好的耐受性，且安全性可控。此外，添加替雷利珠單抗可顯著改善CRR。正在進行持續(xù)隨訪以評估長期療效和安全性。

同期+輔助階段：ICIs聯合CCRT+輔助ICI

NCT04453826是一項III期隨機對照臨床試驗，招募了388例確診為IVA期鼻咽癌的患者。參與者被隨機分配到標準治療組（IC+CCRT）或卡瑞利珠單抗組，其中卡瑞利珠單抗在IC后的CCRT期間給藥，并在CCRT后繼續(xù)給藥一年。該試驗旨在評估與標準治療相比，在CCRT和輔助階段添加ICI是否可以降低疾病進展率并改善高危LANPC患者的生存結果。雖然初步結果尚未公布，但鑒于ICI在R/M NPC中的療效，預計研究結果將是令人鼓舞，值得期待。類似研究NCT04072107將110例III-IVA期（T 3 N 0除外）鼻咽癌患者隨機分為對照組（IC+CCRT+卡培他濱輔助化療）或信迪利單抗組（標準IC+CCRT，信迪利單抗與CCRT同步給藥和CCRT后給藥）。這兩項研究的初步結果仍在等待中。

輔助期：CCRT后進行ICI輔助免疫

DIPPER試驗（NCT03427827）是一項隨機對照III期試驗，納入450例高危LANPC（T 4 N 1 M 0或T 1-4 N 2-3 M 0 ）患者。參與者隨機分配接受每3周一次共12次的卡瑞利珠單抗治療或在CCRT后接受最佳支持治療。經過中位39個月的隨訪，卡瑞利珠單抗組和標準治療組的3年無事件生存率（EFS）分別為86.9%和77.3%（HR0.56，95%CI36–89%；P=0.012）。卡瑞利珠單抗組11.2%的患者發(fā)生3-4級不良反應，而標準治療組為3.2%。反應性毛細血管內皮增生是與卡瑞利珠單抗相關的最常見不良事件。該試驗表明，卡瑞利珠單抗輔助治療可顯著提高高危LANPC患者的EFS。類似試驗包括NCT04870905（替雷利珠單抗作為輔助免疫療法）、NCT05342792（替雷利珠單抗作為輔助免疫療法）和NCT04910347（納武利尤單抗作為輔助免疫療法）。這些試驗的初步結果尚未公布。

全程治療階段：誘導+同步+輔助治療

CONTINUUM試驗（NCT03700476）是一項III期隨機臨床試驗，納入425例確診為III-IVA期（T 3 N 0-1 或T 4 N 0除外）LANPC的患者。患者以1:1的比例隨機分配到標準治療組（IC+CCRT）或信迪利單抗組。在信迪利單抗組中，患者接受信迪利單抗聯合IC和CCRT治療，隨后接受輔助信迪利單抗治療。經過中位隨訪期41.9個月后，ITT分析顯示，信迪利單抗組3年EFS為86.1%，標準組為76.0%（HR0.59，95%CI38%-92%，P=0.019）。信迪利單抗組發(fā)生155例（74%）3-4級不良事件，標準治療組發(fā)生140例（65%）。研究表明，在標準IC+CCRT方案中添加信迪利單抗可顯著改善3年EFS，且安全性可控。添加信迪利單抗不會顯著增加放療和化療的毒性。此外，與信迪利單抗的療效和安全性研究相比，放療、化療和免疫治療的聯合使用不會進一步增加信迪利單抗的irAE。

NEO-SPACE試驗（NCT03734809）是一項單臂II期臨床試驗，納入了46例IVA期鼻咽癌患者，接受新輔助帕博利珠單抗聯合誘導GP治療兩個周期，隨后同時接受帕博利珠單抗-順鉑和放療，然后每三周接受一次輔助帕博利珠單抗治療，總治療時間為12個月。該方案指定的分析包括37例受試者，治療后隨訪時間>12個月（中位數26.8個月，95%CI21.3–32.9）。2年PFS率為69.6%[95%CI53.8%?88.5%]。在誘導、CCRT和輔助治療期結束時，分別有24.3%、70.3%和70.3%的患者達到分子緩解（EBV DNA=0），這與PFS密切相關（分別為p=0.0253、0.0007和<0.0001）。治療相關不良反應（≥3級，>10%）：吞咽困難（32.4%）、黏膜炎（29.7%）、中性粒細胞減少癥（29.7%）。無≥4級黏膜炎/皮炎。這些發(fā)現表明，當將帕博利珠單抗納入新輔助治療、同步放化療和輔助治療階段時，帕博利珠單抗既安全又有效。

PLATINUM試驗（NCT03984357）是一項單臂II期臨床試驗，入組了152例高危LANPC（T 4 N 1 M 0或T 1–4 N 2–3 M 0 ）患者，接受納武利尤單抗聯合誘導GP治療，隨后接受納武利尤單抗聯合調強放療，之后接受輔助納武利尤單抗治療。中位隨訪期為39個月后，3年無失敗生存率（FFS）為88.8%（95%CI，83.9%-94.0%），3年OS率為98.0%。60例（40.2%）患者在整個治療過程中出現3-4級急性治療相關AE；11例（7.2%）與潛在免疫學原因有關，主要涉及肝臟（天冬氨酸氨基轉移酶升高，3.3%）和皮膚毒性（皮疹/皮炎，2.0%）。共有123例患者完成了所有必需的治療，包括6個周期的輔助納武利尤單抗，總體依從率為80.9%。未觀察到與治療相關的死亡。這些結果表明，在高風險LANPC患者中，將納武利尤單抗納入IC后進行放射治療具有良好的療效和可耐受的毒性。

正在進行的幾項類似臨床試驗旨在評估在LANPC全程治療中添加ICI的益處，包括NCT05587374（卡度尼利單抗）、NCT04557020（特瑞利普利單抗）、NCT04447612（度伐利尤單抗）和NCT04782765（卡瑞利珠單抗）。NCT04447326旨在評估ICI和抗血管生成藥物（恩度）聯合治療LANPC的療效。

其他免疫治療在LANPC中的應用

關于LANPC的其他免疫治療，目前只有兩項TIL-T（腫瘤浸潤淋巴細胞治療）的臨床試驗，而其他如免疫調節(jié)劑和腫瘤疫苗仍處于臨床前研究階段。這兩項試驗表明，未來將TIL-T應用于LANPC治療還需要進一步的實驗探索。

結論

局部復發(fā)和遠處轉移是LANPC患者的重大挑戰(zhàn)。鑒于免疫治療在R/MNPC中的療效前景，已有多項研究探討了免疫治療在LANPC中的作用。從這些已報告結果的試驗來看，將ICI整合到LANPC的主要治療中似乎是可行且可耐受的，且未報告意外的安全事件。盡管上述初步結果有希望，但后續(xù)隨訪有限，幾項類似的臨床試驗的結果仍有待確定。鑒于上述令人鼓舞的初步結果和鼻咽癌TME的免疫特點，我們相信免疫治療有可能改善高風險LANPC患者的預后，并且有望研發(fā)出更好的工具來篩查預后不良的高風險患者。

參考文獻：

Cai M, Wang Y, Ma H, et al. Advances and challenges in immunotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J]. Cancer Treatment Reviews, 2024: 102840.

編輯：Faline

審校：Faline

排版：Faline

執(zhí)行：Aurora

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