前言

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療已邁入精準(zhǔn)分型時(shí)代，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）已成為該類(lèi)患者的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療，但對(duì)于EGFR罕見(jiàn)突變和伴隨其他共突變的人群EGFR-TKI臨床療效不佳。其中，間質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（MET）擴(kuò)增作為一種共突變亞型，往往與不良預(yù)后相關(guān)。臨床上對(duì)于EGFR突變合并MET擴(kuò)增的晚期NSCLC的最佳治療方案尚未形成共識(shí)。來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院鄭希希醫(yī)生為我們分享了一例EGFR罕見(jiàn)突變合并MET擴(kuò)增的晚期NSCLC的全程管理案例。該病例為高齡合并多發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者初診為EGFR L861Q突變合并MET擴(kuò)增，伴PD-L1高表達(dá)，采用EGFR-TKI聯(lián)合伯瑞替尼治療實(shí)現(xiàn)迅速控制，肺部病灶達(dá)部分緩解（PR）、顱內(nèi)病灶達(dá)完全緩解（CR），療效顯著。基于此，醫(yī)脈通特邀首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院李曉燕教授為我們深入解讀該病例，為EGFR罕見(jiàn)突變合并MET擴(kuò)增NSCLC的臨床治療提供參考。

病例分享

一

患者信息

男性，81歲。因咳嗽咳痰1月余，于2024年7月11日來(lái)到北京天壇醫(yī)院就診。既往史：2型糖尿病、肺間質(zhì)纖維化。

二

輔助檢查

影像學(xué)檢查

• 胸部CT：右肺示團(tuán)塊狀不均勻軟組織密度影，最大直徑約65mm。

圖1.胸部CT結(jié)果（2024.08）

支氣管鏡檢查

右上肺占位性質(zhì)待查，縱隔淋巴結(jié)腫大，EBUS-TBNA術(shù)（4R組），右上葉支氣管粘膜增粗肥厚、管腔狹窄，氣管、支氣管感染，經(jīng)支氣管鏡吸痰術(shù)。

病理學(xué)檢查

• 4R淋巴結(jié)活檢病理：壞死組織內(nèi)見(jiàn)多灶分化較差的癌組織，大部分呈狀及微乳頭狀排列，結(jié)合免疫組化結(jié)果考慮為轉(zhuǎn)移性肺腺癌。

• 免疫組化：CK（部分+），CK7（+），TTF-1（部分+），NapsinA（少量+），Ki-67（熱點(diǎn)區(qū)約85%+），EMA（部分極向翻轉(zhuǎn)+），CgA（-），Syn（-），CK5/6（小灶+），PDL1（SP263）（腫瘤組織：約20%+；陽(yáng)性對(duì)照+，陰性對(duì)照-），ALK（D5F3）（腫瘤組織：-；陽(yáng)性對(duì)照+，陰性對(duì)照-)，EGFR(+)，P40（-），P63（-）。

全身檢查：

• 淺表淋巴結(jié)超聲：右側(cè)頸部可見(jiàn)多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，大者位于IV區(qū)，大小約1.6x1.0cm，邊界清，形態(tài)不規(guī)則，皮髓質(zhì)分界不清，呈融合狀，CDFI可檢出較豐富血流信號(hào)。左側(cè)頸部，雙側(cè)腋窩及腹股溝區(qū)皮下組織各層次、結(jié)構(gòu)顯示清晰，未見(jiàn)異常腫大淋巴結(jié)回聲。右側(cè)頸部淋巴結(jié)異常腫大，考慮轉(zhuǎn)移。

• 顱腦增強(qiáng)MRI：右側(cè)腦室旁見(jiàn)結(jié)節(jié)影，直徑約5mm，右側(cè)額葉見(jiàn)點(diǎn)狀強(qiáng)化影，以上均考慮轉(zhuǎn)移。

• 全身骨掃描：腰1-腰4多發(fā)骨代謝增高灶，考慮骨轉(zhuǎn)移可能性大；雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、左側(cè)跖趾關(guān)節(jié)異常所見(jiàn)，考慮炎性病變或退行性變。

圖2.腎上腺CT結(jié)果及顱腦MR結(jié)果（2024.08）

腫瘤標(biāo)志物：CYFRA21-1 40.61ng/ml；CA19-9 1575 U/ml；CA125 1464 U/ml。

氣管經(jīng)活檢組織基因檢測(cè)（NGS）：EGFR p.L861Q（29.9%）突變合并MET擴(kuò)增（CN=8.7）。

PD-L1表達(dá)檢測(cè)結(jié)果：22C3 TPS：50%。

臨床診斷及分期：右肺腺癌，IV期（T3N3M1），右頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移。EGFR p.L861Q突變合并MET擴(kuò)增，PD-L1高表達(dá)。

三

治療經(jīng)過(guò)

患者于2024年8月14日-2024年11月接受伏美替尼80mg QD聯(lián)合伯瑞替尼100mg BID靶向治療，治療1個(gè)月后2024年9月11日復(fù)查右肺肺門(mén)靶病灶明顯縮小（57mm→25mm），腎上腺病灶明顯縮?。ㄓ覀?cè)48mm→36mm；左側(cè)46mm→34mm），療效評(píng)估達(dá)PR。頭顱MR示顱內(nèi)病灶消失，療效評(píng)價(jià)達(dá)CR。患者有肺間質(zhì)纖維化既往史，右肺間質(zhì)性改變加重，不除外藥物相關(guān)不良反應(yīng)，患者無(wú)明顯不適癥狀。主要不良反應(yīng)為I級(jí)間質(zhì)性肺炎，I級(jí)肌酐增高。腫瘤標(biāo)志物：CYFRA21-1由40.61降至3.11，CA19-9由1575降至23.65。

圖3.胸部CT結(jié)果（2024.08基線(xiàn)、2024.09、2024.11）

圖4.腎上腺CT結(jié)果及顱腦MR結(jié)果（2024.08基線(xiàn)、2024.09、2024.11）

行靶向藥物劑量調(diào)整：2024年12月-2025年2月一線(xiàn)伏美替尼80mg QD聯(lián)合伯瑞替尼100mg QD（必要時(shí)隔天一次）靶向治療，并對(duì)癥治療：氨溴索+乙磺酸尼達(dá)尼布+乙酰半胱氨酸；增強(qiáng)檢查改為平掃，加強(qiáng)水化、利尿，使用尿毒清顆粒治療。療效整體維持PR，顱內(nèi)維持CR；但腫瘤標(biāo)志物較前增高（CYFRA21-1由3.11升至4.44，CA19-9由23.65升至107.7）。2025年2月復(fù)查雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤較前略增大變飽滿(mǎn)（右側(cè)長(zhǎng)徑42mm，左側(cè)長(zhǎng)徑38mm），提示疾病進(jìn)展（PD）趨勢(shì)，未達(dá)PD標(biāo)準(zhǔn)。

圖5.胸部CT、腎上腺CT及顱腦MR結(jié)果（2025.02）

靶向藥物建議調(diào)整為一線(xiàn)伏美替尼80mg QD 聯(lián)合伯瑞替尼100mg BID 靶向治療（伯瑞替尼建議QD增加為BID）；但患者高齡，且未出現(xiàn)腎上腺進(jìn)展后的不良反應(yīng)，仍自行繼續(xù)伏美替尼80mg QD+伯瑞替尼100mg QD口服靶向治療。2025年4月，腫瘤標(biāo)志物繼續(xù)增高（CYFRA21-1升至6.89，CA19-9升至293.6）。

圖6. 胸部CT（2025.02、2025.04）

圖7.腎上腺CT結(jié)果及顱腦MR結(jié)果（2025.02、2025.04）

右側(cè)腎上腺穿刺活檢及基因檢測(cè)（NGS）：出現(xiàn)耐藥MET p. D1228N（15.32%）。

圖8. 右側(cè)腎上腺穿刺活檢

圖9.基因檢測(cè)（NGS）

患者因肺間質(zhì)性改變于呼吸內(nèi)科就診，但出現(xiàn)乏力，食欲減退，院外有短暫暈厥史，身體素質(zhì)下降。目前伏美替尼80mg QD靶向治療中。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

?EGFR突變合并MET擴(kuò)增不容忽視，雙靶聯(lián)合帶來(lái)治療希望

MET擴(kuò)增是指MET基因在腫瘤細(xì)胞中的拷貝數(shù)顯著增加，導(dǎo)致MET蛋白過(guò)表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移1。MET擴(kuò)增在NSCLC中發(fā)生率較低，為1%-5%2。MET擴(kuò)增也可繼發(fā)于EGFR-TKI治療耐藥后，第一、二代EGFR-TKI耐藥導(dǎo)致MET擴(kuò)增的比例為5%-22%；第三代EGFR-TKI一線(xiàn)治療耐藥后MET擴(kuò)增的比例為15%-20%，二線(xiàn)治療耐藥后為5%-50%2。既往研究顯示，EGFR突變伴MET擴(kuò)增是EGFR-TKI療效不佳的預(yù)測(cè)因子，與更短的PFS相關(guān)，此類(lèi)患者往往預(yù)后較差，臨床仍存在巨大的未滿(mǎn)足的治療需求3。

面對(duì)這一挑戰(zhàn)，高選擇性MET-TKI伯瑞替尼為MET異常人群提供了全新的治療希望。II期開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、多隊(duì)列研究KUNPENG研究評(píng)估了伯瑞替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET異常的NSCLC患者有效性和安全性4。KUNPENG研究MET擴(kuò)增隊(duì)列（隊(duì)列2和隊(duì)列3）納入MET擴(kuò)增不伴有其他驅(qū)動(dòng)基因異常的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，旨在評(píng)估伯瑞替尼治療MET擴(kuò)增晚期NSCLC患者的有效性和安全性。KUNPENG研究MET擴(kuò)增研究結(jié)果顯示總?cè)巳嚎陀^緩解率（ORR）為48.8%，疾病控制率（DCR）為77.9%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為12.1個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.4個(gè)月，中位中生存期（OS）為13.9個(gè)月。經(jīng)IRC評(píng)估共有21例基線(xiàn)存在腦轉(zhuǎn)移的患者。存在腦轉(zhuǎn)移的21例患者中10例為確認(rèn)的PR，ORR為47.6%，DCR為85.7%，中位DoR為11.0個(gè)月，中位PFS為8.3個(gè)月，中位OS為14.7個(gè)月。安全性方面，常見(jiàn)（發(fā)生率≥20%）的治療相關(guān)不良事件（TRAE）包括外周水腫、低蛋白血癥、低鈣血癥、低白蛋白血癥、ALT升高和貧血等。總體而言，伯瑞替尼在200 mg BID劑量下安全性良好，風(fēng)險(xiǎn)可控?；谠撗芯拷Y(jié)果，伯瑞替尼已于2025年6月30日率先附條件批準(zhǔn)用于治療具有MET擴(kuò)增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

? 精準(zhǔn)診斷指導(dǎo)個(gè)體化治療，全程管理助力患者長(zhǎng)期獲益

本高齡病例患者初診為EGFR L861Q突變合并高水平MET擴(kuò)增（CN=8.7），伴PD-L1高表達(dá)，且伴有腦轉(zhuǎn)移等多發(fā)轉(zhuǎn)移。根據(jù)《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（V5.2025）》及《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療（2025版）》推薦5-6，對(duì)于EGFR經(jīng)典突變以及部分EGFR罕見(jiàn)突變（S768I、L861Q 和/或 G719X）等驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者，即使PD-L1高表達(dá)，靶向治療仍是首選方案。經(jīng)多學(xué)科診療（MDT）團(tuán)隊(duì)充分討論，結(jié)合患者高齡、腫瘤負(fù)荷較高且高水平MET擴(kuò)增，選擇伏美替尼80mg QD聯(lián)合伯瑞替尼100mg BID一線(xiàn)雙靶治療。治療3個(gè)月后，患者肺部病灶及腎上腺轉(zhuǎn)移顯著縮小，療效評(píng)估為PR，顱內(nèi)病灶達(dá)CR，顯示該雙靶聯(lián)合方案在控制肺部原發(fā)及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶方面具有起效迅速、縮瘤顯著的優(yōu)勢(shì)。

治療過(guò)程中，患者整體耐受性良好，僅出現(xiàn)I級(jí)間質(zhì)性肺炎和I級(jí)肌酐增高?？紤]到患者基礎(chǔ)疾病就存在間質(zhì)性肺炎病史，靶向治療后雖炎癥加重，但患者無(wú)明顯憋氣、胸悶癥狀且高齡，臨床暫未行激素治療，給與支持治療。為進(jìn)一步優(yōu)化安全性管理，治療第4個(gè)月起對(duì)方案進(jìn)行了劑量調(diào)整：伯瑞替尼從初始的100 mg BID減至100mg QD，并進(jìn)行對(duì)癥治療。經(jīng)劑量調(diào)整后，患者肺部及腦部病灶仍持續(xù)控制，顱內(nèi)維持CR，系統(tǒng)療效始終維持PR，充分顯示出一線(xiàn)雙靶聯(lián)合方案具備良好的療效、耐受性與靈活性?？傮w而言，該病例不僅為EGFR罕見(jiàn)突變合并MET擴(kuò)增的個(gè)體化治療提供了有益借鑒，也進(jìn)一步驗(yàn)證了“精準(zhǔn)識(shí)別+動(dòng)態(tài)管理”治療模式的臨床價(jià)值。從初診即明確EGFR L861Q合并MET擴(kuò)增，到雙靶治療獲得快速緩解，再到疾病進(jìn)展后精準(zhǔn)識(shí)別耐藥機(jī)制，貫穿始終的分子檢測(cè)和全程管理凸顯了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要價(jià)值。

針對(duì)EGFR罕見(jiàn)突變合并MET擴(kuò)增，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療。既往病例報(bào)道顯示，1例EGFR L861R突變合并低水平MET擴(kuò)增（3.18）和PD-L1高表達(dá)的晚期NSCLC患者接受一線(xiàn)EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展，采用免疫抑制劑聯(lián)合抗血管生成聯(lián)合雙藥化療方案使患者生存獲益明顯7。但部分研究提示，MET擴(kuò)增水平可能影響免疫治療療效，高水平擴(kuò)增患者從MET-TKI中獲益更多，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證7-8。未來(lái)，精準(zhǔn)界定MET擴(kuò)增閾值或?qū)⒊蔀樽R(shí)別雙靶治療獲益人群的關(guān)鍵前提，有助于進(jìn)一步優(yōu)化精準(zhǔn)治療策略。目前，一項(xiàng)評(píng)價(jià)伯瑞替尼聯(lián)合EGFR-TKI一線(xiàn)治療EGFR突變伴MET異常的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC療效和安全性的開(kāi)放、多中心的II期臨床研究正在進(jìn)行中，期待未來(lái)隨著更多臨床證據(jù)的積累，進(jìn)一步優(yōu)化雙靶聯(lián)合的最佳治療方案和劑量組合，為EGFR突變伴MET異常人群帶來(lái)更明確、更具循證依據(jù)的治療策略。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

李曉燕 教授

• 腫瘤學(xué)博士 主任醫(yī)師 教授 博士研究生導(dǎo)師

• 北京天壇醫(yī)院腫瘤中心副主任，支部書(shū)記；腫瘤內(nèi)科負(fù)責(zé)人

• 國(guó)家衛(wèi)健委人口文化發(fā)展中心國(guó)民健康知識(shí)普及推進(jìn)項(xiàng)目專(zhuān)家委員會(huì) 委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)免疫治療專(zhuān)家委員會(huì) 委員

• 中國(guó)腦轉(zhuǎn)移瘤多學(xué)科診療協(xié)作組 副組長(zhǎng)

• 北京整合醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤多學(xué)科整合專(zhuān)委會(huì) 主任委員

• 北京科創(chuàng)醫(yī)學(xué)發(fā)展基金會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 副主任委員

• 北京腫瘤防治協(xié)會(huì)腫瘤青年委員會(huì) 副主任委員

• 北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌青委會(huì)內(nèi)科學(xué)組 組長(zhǎng)

• 北京腫瘤學(xué)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 常委

• 國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專(zhuān)家

• 負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、市教委-市自然聯(lián)合重點(diǎn)項(xiàng)目、首都臨床特色應(yīng)用研究等多項(xiàng)課題

鄭希希 醫(yī)生

• 腫瘤學(xué) 博士

• 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 主治醫(yī)師

• 北京腫瘤防治研究會(huì)癌癥早篩早診早治分委會(huì) 委員

• 主要從事惡性腫瘤的綜合診療及腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床診治

• 以獨(dú)立負(fù)責(zé)人承擔(dān)校自然課題及研究者發(fā)起的橫向課題兩項(xiàng)

• 參與在研國(guó)自然科學(xué)基金一項(xiàng)

參考文獻(xiàn)：

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