加速重構(gòu)的全球醫(yī)藥創(chuàng)新版圖中，百時(shí)美施貴寶（BMS）如何用全球同步為創(chuàng)新“加速度”注入澎湃動(dòng)能？

撰文 |柴 妍

在全球醫(yī)藥創(chuàng)新的浪潮中，百時(shí)美施貴寶（BMS）始終以創(chuàng)新精神推動(dòng)科學(xué)邊界的拓展，在腫瘤學(xué)、血液學(xué)、免疫學(xué)、心血管疾病、神經(jīng)科學(xué)等多個(gè)疾病領(lǐng)域構(gòu)建了強(qiáng)大的研發(fā)管線。在中國市場，BMS同樣保持著高速發(fā)展的勢(shì)頭，僅今年以來，就已有2款創(chuàng)新產(chǎn)品的4個(gè)新適應(yīng)證在中國獲批。

“醫(yī)學(xué)界·藥創(chuàng)新”近日與百時(shí)美施貴寶副總裁、中國研發(fā)負(fù)責(zé)人朱正纓博士展開了深度對(duì)話，她詳細(xì)介紹了BMS如何在“2030中國戰(zhàn)略”的指引下，通過藥物研發(fā)價(jià)值鏈條上環(huán)環(huán)相扣的研發(fā)戰(zhàn)略布局及高效執(zhí)行，加速將創(chuàng)新療法引入中國。依托豐富的全球科學(xué)資源，配合對(duì)于本土患者未盡之需的敏銳洞察，這家以創(chuàng)新為基因的跨國藥企正在注冊(cè)審批、臨床開發(fā)及早期研究的各個(gè)環(huán)節(jié)上釋放出巨大潛能。

百時(shí)美施貴寶副總裁、中國研發(fā)負(fù)責(zé)人

朱正纓博士

注冊(cè)審批

縮短時(shí)間差，讓患者更快獲益于創(chuàng)新產(chǎn)品

作為首批進(jìn)入中國的外資藥企之一，BMS始終將中國市場視為其全球戰(zhàn)略布局的關(guān)鍵一環(huán)。2020年，BMS提出了“中國2030戰(zhàn)略”，從加速創(chuàng)新引入、加速創(chuàng)新準(zhǔn)入、加速創(chuàng)新合作、加速人才發(fā)展四大支柱著手，致力于將更多創(chuàng)新產(chǎn)品更快地惠及更多患者。

如今，這一戰(zhàn)略進(jìn)程過半，成果豐碩。過去五年，BMS中國不僅引入了羅特西普、氘可來昔替尼和瑪伐凱泰等多款相關(guān)疾病領(lǐng)域的First-In-Class或Best-In-Class產(chǎn)品，基于納武利尤單抗（以下簡稱“O藥”）的免疫治療方案也覆蓋了肺癌、胃癌、食管癌、肝癌等中國高發(fā)瘤種。

就在近日，BMS的雙免疫療法“O+Y組合”（納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合療法）獲批用于PD-L1≥1%的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療，這已經(jīng)是今年以來以O(shè)藥為基礎(chǔ)的免疫療法獲批的第3個(gè)適應(yīng)證。幾個(gè)月前，“O+Y組合”成為中國首個(gè)且目前唯一獲批的肝細(xì)胞癌一線雙免疫聯(lián)合療法，這一獲批幾乎與歐盟同步，早于美國；而在去年，免疫雙子星還實(shí)現(xiàn)了MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌這一新適應(yīng)證的“全球首發(fā)”。

“對(duì)于與全球同步開發(fā)的產(chǎn)品或適應(yīng)證，我們的目標(biāo)是在3個(gè)月內(nèi)與首個(gè)遞交申請(qǐng)的全球主要市場同步遞交，目前已經(jīng)基本實(shí)現(xiàn)”，朱正纓博士表示，今年5月，團(tuán)隊(duì)完成了氘可來昔替尼第2個(gè)適應(yīng)證銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）在中國的注冊(cè)遞交，這一遞交與第一個(gè)市場美國的遞交只差72個(gè)小時(shí)。

如果說同步遞交體現(xiàn)了中國團(tuán)隊(duì)的“速度”，那近期羅特西普獲批骨髓增生異常綜合征（MDS）適應(yīng)證則體現(xiàn)了團(tuán)隊(duì)在注冊(cè)申請(qǐng)策略方面的“智慧”。朱正纓博士介紹說，MDS領(lǐng)域已有近20年沒有創(chuàng)新藥物，許多患者不得不長期依賴輸血，不僅極大影響了患者的生活質(zhì)量，也給社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)?！爸袊?030戰(zhàn)略”實(shí)施后，這一領(lǐng)域的未盡之需促使BMS加速推進(jìn)中國橋接試驗(yàn)，并開創(chuàng)性地在注冊(cè)申請(qǐng)中整合海外數(shù)據(jù)和中國數(shù)據(jù)，使得羅特西普在中國的第二個(gè)適應(yīng)證實(shí)現(xiàn)廣覆蓋，為紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）經(jīng)治和未治的極低危、低危、中危MDS貧血患者帶來新的治療選擇。

從和朱正纓博士的對(duì)談中可以看出，一切研發(fā)創(chuàng)新的核心是“以患者為中心”。而為了更快滿足患者需求，她和團(tuán)隊(duì)對(duì)于戰(zhàn)略的后五年“有一個(gè)更高的目標(biāo)”，“希望未來實(shí)現(xiàn)與全球市場‘同一天’遞交?！?/p>

同步臨床

全球III期應(yīng)入盡入，探索參與更早期

在朱正纓博士看來，能夠取得這些令人欣喜的成果，“中國2030戰(zhàn)略”中設(shè)定的“同步開發(fā)、應(yīng)入盡入”目標(biāo)發(fā)揮了至關(guān)重要的驅(qū)動(dòng)作用。

朱正纓博士告訴“醫(yī)學(xué)界·藥創(chuàng)新”，目前中國已默認(rèn)參與全球III期臨床。近年來，中國患者在百時(shí)美施貴寶全球臨床研究中的入組比例逐年遞增，一些中國高發(fā)且未被滿足的疾病領(lǐng)域，中國入組的患者數(shù)甚至達(dá)到全球之最。

朱正纓博士列舉了一些進(jìn)行中的全球臨床項(xiàng)目：血液學(xué)領(lǐng)域，羅特西普一線非輸血依賴MDS適應(yīng)證的III期臨床已在全球范圍開展，中國正在同步積極推進(jìn)入組；創(chuàng)新靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)平臺(tái)CELMoD的兩款產(chǎn)品也已在中國同步開展III期臨床。腫瘤學(xué)領(lǐng)域，持續(xù)拓展免疫聯(lián)合治療的潛力，O藥聯(lián)合LAG-3抑制劑relatlimab、O藥聯(lián)合Fucosyl-GM1抑制劑atigotatug的III期臨床試驗(yàn)，中國均已加入。

談到中國團(tuán)隊(duì)在參與全球同步研發(fā)中的貢獻(xiàn)與收獲，朱正纓博士表示，“過去幾年中，在腫瘤免疫治療、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等全球臨床試驗(yàn)中，中國團(tuán)隊(duì)直接參與了國際區(qū)域患者的篩選標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，在臨床開發(fā)和項(xiàng)目推進(jìn)過程中，實(shí)現(xiàn)了‘你中有我、我中有你’，真正形成了‘全球一體化團(tuán)隊(duì)’?！痹谥煺t博士看來，深度參與全球開發(fā)的過程中，中國研發(fā)和醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的專業(yè)能力、項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)、全球協(xié)作能力得到了顯著的提升。

同步臨床的探索也在不斷向更早期階段進(jìn)發(fā)。朱正纓博士介紹說，在神經(jīng)科學(xué)、放射性藥物一些“令人興奮”的新興領(lǐng)域，中國研發(fā)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開始逐步參與更早期階段的全球臨床研究。朱正纓博士表示，“中國在放射性藥物領(lǐng)域一定會(huì)從早期臨床研究階段就同步進(jìn)入，一些高發(fā)的瘤種適應(yīng)證中國都會(huì)有所布局?！?/p>

就在前不久，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于優(yōu)化創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（征求意見稿）》，未來有望將30天內(nèi)審評(píng)反饋的快速通道變成常態(tài)化。對(duì)于這一政策利好，朱正纓博士表示，這將對(duì)中國參與全球管線開發(fā)起到非常大的激勵(lì)作用，助力中國在更早期的臨床階段就融入全球同步，加速創(chuàng)新藥進(jìn)入中國市場。

早期研究

創(chuàng)新布局，深度+廣度打造競爭壁壘

為同步注冊(cè)、同步開發(fā)帶來源源不斷的創(chuàng)新產(chǎn)品的背后，是BMS豐富且多元的研發(fā)管線以及從全球到中國一以貫之的管線布局指導(dǎo)思路 —— 聚焦嚴(yán)重疾病、以及存在大量未滿足治療需求的領(lǐng)域。

“在管線戰(zhàn)略上，我們始終強(qiáng)調(diào)兼顧廣度和深度。BMS研發(fā)理念框架中很重要的一環(huán)，也是我們?nèi)找嫣岢?，就是要以更匹配的治療模態(tài)，更好地達(dá)到目標(biāo)靶點(diǎn)，從而得到我們預(yù)期的治療效應(yīng)?！敝煺t博士指出。

在廣度上，BMS在藥物類型的多樣性上進(jìn)行了全面布局，包括單抗、ADC、細(xì)胞治療、小分子核酸、核藥等核心治療模態(tài)。在深度上，BMS圍繞CELMoD等靶向蛋白降解技術(shù)平臺(tái)和特定疾病領(lǐng)域進(jìn)行持續(xù)研發(fā)投入，打造出獨(dú)有的競爭壁壘和優(yōu)勢(shì)。

朱正纓博士舉例說，CELMoD靶向蛋白降解技術(shù)平臺(tái)目前已經(jīng)在血液學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了多種血液腫瘤的覆蓋，未來也將繼續(xù)探索其在實(shí)體腫瘤和非腫瘤疾病中的應(yīng)用。

談到特定疾病領(lǐng)域，朱正纓博士以系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）這一有著巨大且未被滿足需求的領(lǐng)域?yàn)槔?，介紹了公司是如何憑借對(duì)人類生物學(xué)因果關(guān)系的深刻理解，戰(zhàn)略性地開展針對(duì)不同疾病階段的管線研發(fā)布局。

從癥狀緩解（提高臨床緩解率和延長緩解周期）這一出發(fā)點(diǎn)開始，BMS布局了免疫抑制控制炎癥通路。如，全球首個(gè)口服選擇性TYK2變構(gòu)抑制劑氘可來昔替尼，目前SLE適應(yīng)證的全球研發(fā)（包含中國）正處于III期臨床。同時(shí)，BMS的管線中還擁有包括細(xì)胞療法在內(nèi)的靶向B細(xì)胞的不同治療模式，目前處于臨床前以及臨床開發(fā)階段。

此外，BMS也在探索通過免疫系統(tǒng)重置，以期進(jìn)一步改善患者長期預(yù)后。如通過T細(xì)胞連接器（TCE）增強(qiáng)自體T細(xì)胞作用，或通過自體CAR-T細(xì)胞療法清除病理性B細(xì)胞，從機(jī)制層面減少致病抗體產(chǎn)生。在這個(gè)領(lǐng)域，BMS布局了細(xì)胞療法CD19 NEX-T。

在朱正纓博士看來，“這種思路前景非常振奮。以細(xì)胞治療為例，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究顯示，部分SLE患者經(jīng)過細(xì)胞治療后兩年以上無需繼續(xù)用藥，即能獲得長期疾病緩解。也就是說，如果我們能夠?qū)崿F(xiàn)免疫重建后維持免疫穩(wěn)態(tài)，就離治愈這一終極目標(biāo)不遠(yuǎn)了?！?/p>

另一方面，BMS的創(chuàng)新產(chǎn)品不僅來自于內(nèi)部研發(fā)，外部合作也是其研發(fā)管線的重要來源。對(duì)于朱正纓博士和中國研發(fā)團(tuán)隊(duì)來說，在加快創(chuàng)新產(chǎn)品引入的同時(shí)，他們也期待在更多領(lǐng)域與本土創(chuàng)新藥企開展更緊密的合作，推動(dòng)更多源于中國的創(chuàng)新藥物“在中國，為中國，為全球”，為更多患者帶來更多的治療選擇。

結(jié)語

談及對(duì)于未來五年的展望，朱正纓博士如數(shù)家珍地報(bào)出一串正在開展/計(jì)劃開展的臨床研究項(xiàng)目，每一項(xiàng)在研的創(chuàng)新產(chǎn)品/適應(yīng)證背后都是BMS對(duì)于中國患者未被滿足需求的深刻洞察，而每一項(xiàng)創(chuàng)新的實(shí)現(xiàn)，最終都要落到“人才”這一“中國2030戰(zhàn)略”的核心。

“研發(fā)人才的特點(diǎn)是樂于不斷接觸和探索新的治療方式。”朱正纓博士說，兼具廣度與深度的研發(fā)管線布局，為BMS吸引了許多高質(zhì)量的研發(fā)人才，而與全球團(tuán)隊(duì)充分融合、充分協(xié)同的工作機(jī)制也使得更多研發(fā)人才能夠迅速成長，共同推動(dòng)戰(zhàn)略的落地，加快以更多創(chuàng)新成果惠及更多患者。

在這場沒有終點(diǎn)的創(chuàng)新馬拉松中，朱正纓博士也以專業(yè)視角勾勒出跨國藥企的發(fā)展路徑：

“我相信，未來會(huì)有更多源自中國的分子在全球創(chuàng)新藥舞臺(tái)上發(fā)光發(fā)熱。作為跨國藥企研發(fā)團(tuán)隊(duì)，我們希望和研究者、臨床機(jī)構(gòu)等開展廣泛合作，大家共同提升、共同成長、共同引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展?！?/p>

圖源：百時(shí)美施貴寶

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