小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種高度惡性的腫瘤，約占所有肺癌病例的15%。根據(jù)美國退伍軍人肺癌協(xié)會（VALG）分期法，SCLC可分為局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）?？傮w而言，SCLC患者的預(yù)后較差，尤其是ES-SCLC患者，接受傳統(tǒng)化療的中位總生存期（mOS）不足一年。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）的應(yīng)用顯著改善了SCLC患者的生存獲益，并重塑了臨床治療格局。

然而，臨床中仍有相當(dāng)一部分患者對ICIs治療反應(yīng)有限，其聯(lián)合治療策略亟需進(jìn)一步優(yōu)化與深入探索。此外，新型免疫治療藥物，如抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、雙特異性抗體（bsAbs）以及嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，也為SCLC患者提供了更多潛在的治療選擇?；趯CLC分子亞型及其對免疫治療敏感性的深入研究，并結(jié)合生物標(biāo)志物分析，探索新的治療靶點及開發(fā)具有新型作用機(jī)制的藥物，有望為SCLC的免疫治療帶來進(jìn)一步突破。近期廣東省人民醫(yī)院楊衿記教授課題組于國際期刊Therapeutic Advances in Medical Oncology發(fā)表了一篇題為Advances in immuno-based and targeted therapies in extensive-stage small cell lung cancer的綜述文章[1]，本文將結(jié)合該綜述對當(dāng)前SCLC臨床診療現(xiàn)狀與未來發(fā)展趨勢進(jìn)行系統(tǒng)梳理，并特邀楊衿記教授與鄒曉彤醫(yī)生進(jìn)行專業(yè)點評，以期為肺癌臨床工作者提供具有實踐指導(dǎo)意義的參考。

圖1 楊衿記教授課題組所發(fā)表綜述

研究回顧：SCLC治療新紀(jì)元——從傳統(tǒng)放化療到免疫、靶向治療的應(yīng)用與探索

ICIs顛覆ES-SCLC一線治療格局

傳統(tǒng)上，ES-SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合依托泊苷（EC/EP）的雙藥化療方案。盡管多數(shù)患者對初始化療表現(xiàn)出較高的敏感性，但其整體生存獲益仍相對有限，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）和mOS分別不足半年與一年。

近十年來，ICIs的引入為ES-SCLC的治療帶來了新的希望，顯著提高了患者的生存率并改善了整體預(yù)后。IMpower133、CASPIAN以及ASTRUM 005等研究相繼證實，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療可將ES-SCLC患者的mOS延長至1年左右，較傳統(tǒng)化療顯著延長了患者生存，降低了其死亡風(fēng)險。這一突破徹底改變了持續(xù)30余年的傳統(tǒng)放化療治療模式，ICIs憑此正式進(jìn)入ES-SCLC的一線治療體系。

表1 ICIs聯(lián)合化療在ES-SCLC一線治療中的III期臨床試驗療效分析

ICIs聯(lián)合治療方案成為ES-SCLC一線治療重要探索方向

為進(jìn)一步改善SCLC患者的生存時長，并為臨床更精準(zhǔn)地篩選適合免疫治療的優(yōu)勢人群，業(yè)內(nèi)學(xué)者提出了SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-I四種分子亞型。然而，約80%的SCLC病例具有神經(jīng)內(nèi)分泌（NE）特征，如SCLC-A和SCLC-N亞型，通常表現(xiàn)為“免疫冷”腫瘤；僅有約20%的患者屬于SCLC-P和SCLC-I亞型，其腫瘤呈現(xiàn)“免疫熱”特征，可能對免疫治療聯(lián)合化療方案具有更好的治療反應(yīng)，這一結(jié)論已在IMpower133研究及CASPIAN研究的亞組分析中得到驗證。

隨著學(xué)界對SCLC分子機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)不同亞型患者對治療的反應(yīng)存在顯著差異，提示應(yīng)制定更具個體化和針對性的治療策略。具體而言，SCLC-I亞型對ICIs可能更為敏感；SCLC-A亞型或?qū)elta樣蛋白3（DLL3）靶向治療表現(xiàn)出良好的反應(yīng)；SCLC-N亞型對極光激酶抑制劑具有較高敏感性；而SCLC-P亞型則可能對聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑反應(yīng)更佳。基于上述研究進(jìn)展，學(xué)術(shù)界正逐步探索多種免疫聯(lián)合治療方案，以及針對DLL3、Trop-2、B7-H3和SEZ6等關(guān)鍵靶點的新型治療藥物在SCLC中的應(yīng)用潛力。目前，Tarlatamab、I-Dxd、戈沙妥珠單抗、ABBV-706等多種新型藥物已在早期臨床試驗中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和臨床前景。此外，免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療、聯(lián)合放療相關(guān)研究均為SCLC治療策略的優(yōu)化提供了明確的研究方向。

圖2 ES-SCLC研究進(jìn)展概覽

? ICIs聯(lián)合抗血管生成治療藥物

抗血管生成治療是目前臨床研究較為深入的ICIs聯(lián)合治療策略之一，既往ETER701與BEAT-SC等研究相繼對免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療及化療在ES-SCLC中的療效與安全性進(jìn)行了探索，卻各有不足。BEAT-SC研究中阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗以及化療的四藥方案并未明顯改善患者OS；而ETER701研究所采用的貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼及化療方案雖使患者mOS由11.9個月延長至19.3個月，卻也提升了患者治療過程中的安全性風(fēng)險。

值得一提的是，DURABLE研究采用的度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療后，序貫度伐利尤單抗聯(lián)合安羅替尼維持治療的方案，相較于傳統(tǒng)免疫治療聯(lián)合化療的一線治療模式，不僅在安全性方面具有保障，還顯著提升了患者的PFS獲益，并將mOS由15.4個月延長至20.4個月，且患者OS的獲益主要來自于維持治療階段（維持治療mOS：17.4個月 vs. 12.4個月）。上述研究結(jié)果表明，治療藥物選擇、給藥時機(jī)均是ES-SCLC一線治療中值得深入探索的方向。

?ICIs聯(lián)合潛在新型藥物

隨著針對DLL3、B7-H3、Trop-2等新型靶點研發(fā)的新型治療藥物逐漸展現(xiàn)出臨床潛力，業(yè)內(nèi)學(xué)者已逐漸開始嘗試PD-1/PD-L1抑制劑與其聯(lián)合應(yīng)用的可能性。一項評估Rova-T（一款靶向DLL3的ADC）聯(lián)合納武利尤單抗以及伊匹木單抗或納武利尤單抗單藥用于治療經(jīng)治ES-SCLC患者療效與安全性的I/II期研究展現(xiàn)出了令人期待的數(shù)據(jù)結(jié)果。此外，TRIDENT研究評估了度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕利在ES-SCLC一線維持治療中的療效與安全性，DeLLphi-303研究則探討了Tarlatamab聯(lián)合度伐利尤單抗或阿替利珠單抗在同類治療中的應(yīng)用價值，兩項研究均顯示出一定的臨床潛力。另外，盡管KeyVibe-008研究（評估帕博利珠單抗聯(lián)合Vibostolimab及化療一線治療ES-SCLC的療效與安全性）與SKYSCRAPER-02研究（評估阿替利珠單抗聯(lián)合Tiragolumab及化療一線治療ES-SCLC的療效與安全性）未能取得預(yù)期成果，但目前尚不能據(jù)此否定雙免聯(lián)合治療在SCLC患者生存獲益方面的潛在價值，BNT327、依沃西單抗、卡度尼利單抗、SHR-1701等免疫相關(guān)bsAbs或是破局關(guān)鍵，其是否具有進(jìn)一步研究探索的價值，未來值得關(guān)注。

?ICIs聯(lián)合放療

除全身系統(tǒng)治療外，放療在SCLC患者的治療管理中亦具有重要地位。對于ES-SCLC患者，放療主要應(yīng)用于一線治療后的鞏固性胸部放療或預(yù)防性顱腦照射（PCI）。評估胸部放療在一線接受含鉑化療且療效有效ES-SCLC患者中的療效與安全性的CREST研究以及IMpower133和CASPIAN研究的亞組分析表明，無論患者在接受一線治療時采用單純化療或ICIs聯(lián)合化療，聯(lián)合鞏固性胸部放療均可能進(jìn)一步延長患者的生存獲益。評估低劑量放療（LDRT）同步阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的MATCH研究和評估LDRT聯(lián)合度伐利尤單抗與化療一線治療ES-SCLC的LEAD研究等表明，LDRT在ES-SCLC的一線治療中可顯著增強(qiáng)抗腫瘤活性，顯示出良好的治療效果與耐受性。LEAD研究中，患者完成4周期度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療后，在進(jìn)入度伐利尤單抗維持治療的第一個周期同步進(jìn)行LDRT，不僅具有良好的安全性與耐受性，且患者mPFS和mOS分別為8.3個月和NR，其中肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移患者的ORR分別為50%和100%，提示了該方案在特定轉(zhuǎn)移人群中的潛在療效。綜上所述，可以發(fā)現(xiàn)放療與系統(tǒng)治療的協(xié)同應(yīng)用同樣有望成為未來SCLC臨床治療策略優(yōu)化的重要方向。

表2 ES-SCLC ICIs聯(lián)合治療與新型靶向療法研究進(jìn)展概述

專家點評

楊衿記教授

廣東省人民醫(yī)院

免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域已發(fā)揮出補(bǔ)充甚至替代傳統(tǒng)治療手段的重要作用。然而遺憾的是，在ES-SCLC治療領(lǐng)域，免疫治療的引入雖顯著改善了患者的生存獲益，但總體而言，仍難以充分滿足臨床治療需求。盡管免疫聯(lián)合治療策略有望在一定程度上進(jìn)一步提升患者生存，但即便同一聯(lián)合治療策略下的不同用藥選擇，亦可能為患者帶來截然相反的生存獲益結(jié)果。這在LS-SCLC治療領(lǐng)域亦可觀察到相似研究結(jié)果，例如在評估度伐利尤單抗單藥或度伐利尤單抗聯(lián)合Tremelimumab對比安慰劑用于接受同步放化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的LS-SCLC患者鞏固治療療效與安全性的ADRIATIC研究中，度伐利尤單抗組患者的mOS為55.9個月，顯著高于安慰劑組的33.4個月（HR=0.73，95%CI：0.57-0.93，P=0.0104）。而該研究結(jié)果亦為臨床實踐提供了新的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，并已獲得多部國內(nèi)權(quán)威指南的推薦。然而，探索納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于LS-SCLC鞏固治療療效與安全性的STIMULI研究，以及評估阿替利珠單抗單藥用于LS-SCLC鞏固治療療效與安全性的ACHILES研究結(jié)果卻均未達(dá)到預(yù)期療效。因此，在為SCLC制定治療策略時應(yīng)嚴(yán)格遵循臨床研究數(shù)據(jù)結(jié)果，以及藥物適應(yīng)證獲批情況，在為患者制定聯(lián)合治療方案時，在具體藥物選擇及給藥時機(jī)方面需進(jìn)一步優(yōu)化與探索。

此外，放療等傳統(tǒng)局部治療手段在ES-SCLC的一線治療中仍具有一定價值，無論患者接受單純化療還是ICIs聯(lián)合化療，聯(lián)合鞏固性胸部放療均可能為其帶來進(jìn)一步的生存獲益提升，但放療的最佳分割劑量方案亦有待進(jìn)一步明確。在新型治療藥物的研發(fā)方面，盡管多種新型治療藥物在小樣本研究初步顯示出了令人鼓舞的潛力，但仍需通過更多大樣本量的前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗證其療效與安全性。此外，盡管雙免疫聯(lián)合治療策略在部分研究中未能取得積極結(jié)果，但未來仍需關(guān)注BNT327、依沃西單抗、卡度尼利單抗、SHR-1701等免疫相關(guān)bsAbs能否幫助臨床突破治療瓶頸。

綜上所述，隨著學(xué)界對SCLC發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的不斷深入，SCLC治療領(lǐng)域正逐步涌現(xiàn)出多種具有顯著臨床應(yīng)用潛力的新型治療藥物和方案。為幫助國內(nèi)肺癌相關(guān)臨床工作者更全面、系統(tǒng)地了解SCLC，尤其是ES-SCLC的研究進(jìn)展，從而更好地為患者制定個體化治療決策，我們課題組對當(dāng)前ES-SCLC在免疫治療和靶向治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)梳理。

鄒曉彤醫(yī)生

廣東省人民醫(yī)院

本綜述系統(tǒng)梳理了SCLC在免疫治療與靶向治療領(lǐng)域的前沿研究進(jìn)展，并基于現(xiàn)有SCLC治療探索進(jìn)展深入解析了多模式聯(lián)合治療策略的優(yōu)化方向，包括免疫治療與放療、抗血管生成藥物以及多種新型抗腫瘤治療藥物協(xié)同聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展，為未來研究方向提供了清晰的藍(lán)圖與堅實的理論基礎(chǔ)。

文中強(qiáng)調(diào)，ICIs聯(lián)合化療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分支持其作為ES-SCLC患者一線治療的優(yōu)選方案，為實現(xiàn)及時、規(guī)范的臨床干預(yù)奠定了堅實的實踐基礎(chǔ)。而在聯(lián)合治療策略方面，免疫治療與放療、抗血管生成藥物的協(xié)同應(yīng)用顯著拓展了治療選擇的多樣性，使臨床醫(yī)師能夠根據(jù)患者病情發(fā)展階段及身體耐受能力等個體特征，制定更具針對性的個體化治療方案。此外，針對DLL3的雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE）藥物Tarlatamab或ADC藥物ZL-1310、靶向Trop-2的ADC藥物戈沙妥珠單抗以及SHR-A1921、靶向B7-H3的ADC藥物I-Dxd，以及靶向SEZ6的ADC藥物ABBV-706，在復(fù)發(fā)/難治性SCLC患者中均初步展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和潛在的臨床獲益，為該類患者帶來了新的治療希望。這些新型療法在延長患者生存期、改善生活質(zhì)量方面展現(xiàn)出顯著潛力，未來或?qū)⒊蔀镋S-SCLC患者一線治療策略優(yōu)化的強(qiáng)勁助力。

本綜述還系統(tǒng)分析了不同SCLC分子亞型分類下患者可能適用的優(yōu)勢治療藥物或治療方案，有助于臨床醫(yī)生更全面地理解該疾病的病理特征及其生物學(xué)異質(zhì)性。該分析為推動SCLC個體化精準(zhǔn)治療策略的制定提供了理論依據(jù)，同時為相關(guān)臨床研究的設(shè)計及新型治療藥物的研發(fā)提供了具有方向性的學(xué)術(shù)參考。

專家簡介

﹝楊衿記 教授﹞

• 主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師 博士后合作導(dǎo)師

• 廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院肺內(nèi)一科主任

• 中國初級衛(wèi)生保健基金會肺部腫瘤慢性病專業(yè)委員會主任委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）理事

• 廣東省健康科普促進(jìn)會肺癌分會主任委員

﹝鄒曉彤 醫(yī)生﹞

• 腫瘤學(xué)碩士生

• 導(dǎo)師：楊衿記教授

• 就讀院校：廣東省人民醫(yī)院、廣東省心血管病研究所、廣東省肺癌研究所

• 主要研究方向：小細(xì)胞肺癌治療

參考文獻(xiàn)：

[1] ZOU X T, HUANG J, SUN H, et al. Advances in immuno-based and targeted therapies in extensive-stage small cell lung cancer[J]. Ther Adv Med Oncol, 2025,17:17588359251359057.

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