撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

隨著年齡增長而發(fā)生的T 細胞功能障礙是老年人癌癥發(fā)病率上升的原因；然而，腫瘤微環(huán)境（TME）中T 細胞衰老的觸發(fā)機制尚不清楚。

該研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞來源的瘦素（Leptin）隨年齡增長而減少，這導(dǎo)致腫瘤浸潤的衰老 CD8+ T 細胞的積累，從而導(dǎo)致抗腫瘤效果減弱，瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可防止 p38 依賴的 CD8+ T 細胞衰老，在癌癥患者中，血漿瘦素水平與腫瘤內(nèi) CD8+ T 細胞衰老呈負相關(guān)。較高的體重指數(shù)（意味著脂肪較多）與較高的血漿瘦素水平以及腫瘤內(nèi)衰老 CD8+ T 細胞比例降低相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了代謝紊亂與 T 細胞衰老之間未被充分認識的相互作用，并表明了調(diào)控脂肪細胞來源的瘦素水平可能是老年癌癥患者的一種有前景的治療策略。

衰老是多種癌癥的主要風險因素，65 歲及以上的患者占新診斷癌癥患者的 60%。衰老會導(dǎo)致 T 細胞免疫重塑，從而導(dǎo)致癌癥患者的臨床結(jié)局不佳。在衰老過程中，T 細胞會發(fā)生年齡依賴性變化，并逐漸喪失其生理功能。大量研究表明，T 細胞介導(dǎo)腫瘤的監(jiān)視和清除，也已開發(fā)出多種策略來提高腫瘤特異性 T 細胞反應(yīng)。然而，這些實驗研究幾乎都是在年輕人而非老年人身上進行的。因此，年齡相關(guān)的 T 細胞功能障礙如何影響抗腫瘤免疫仍需進一步研究。

衰老的分子特征所導(dǎo)致的細胞和生理完整性破壞，引發(fā)了年齡相關(guān) T 細胞功能障礙。事實上，基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、代謝功能障礙、細胞衰老以及其他生物學缺陷都會導(dǎo)致 T 細胞衰老。在衰老的諸多特征中，細胞和全身代謝的變化對 T 細胞的功能和表型有著強烈的影響。

衰老會導(dǎo)致 T 細胞線粒體功能缺陷，并限制 T 細胞的抗腫瘤功能。除了 T 細胞內(nèi)在機制外，衰老還會介導(dǎo)全身代謝的改變，從而削弱 T 細胞對癌癥的反應(yīng)。盡管年齡相關(guān)代謝紊亂會干擾抗腫瘤 T 細胞反應(yīng)，但仍需進一步研究以確定腫瘤微環(huán)境（TME）中年齡相關(guān)代謝功能障礙與 T 細胞衰老之間的相互作用。

我們的身體調(diào)控體重的一種方法是使用由脂肪組織產(chǎn)生的瘦素（Leptin）。身體中脂肪組織越多，產(chǎn)生的瘦素也就越多。瘦素到達大腦并將體內(nèi)儲存的脂肪量“告知”特定神經(jīng)元，大量瘦素意味著有大量的脂肪儲存。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長而出現(xiàn)的瘦素（Leptin）水平下降，會加速 CD8+ T 細胞衰老，從而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的 T 細胞功能障礙。脂肪細胞來源的瘦素以 p38 依賴的方式防止 CD8+ T 細胞衰老。

在人類和小鼠癌癥中，全身系統(tǒng)性的瘦素水平的年齡相關(guān)性降低是導(dǎo)致 CD8+ T 細胞衰老的原因。實際上，在人類結(jié)直腸癌、肺癌或腎癌患者中，血漿中瘦素水平與腫瘤內(nèi) CD8+ T 細胞衰老程度呈負相關(guān)。值得注意的是，在癌癥患者中，較高的體重指數(shù)（BMI）與較高的血漿瘦素水平以及腫瘤內(nèi)衰老 CD8+ T 細胞比例降低相關(guān)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 腫瘤內(nèi)衰老 CD8+ T 細胞隨年齡增長而增多；

• 脂肪細胞分泌的瘦素水平隨年齡增長而降低；

• 隨年齡增長的瘦素水平降低導(dǎo)致腫瘤內(nèi) CD8+ T 細胞衰老；

• 瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可防止 p38 依賴的 CD8+ T 細胞衰老。

總的來說，這些研究結(jié)果表明，通過調(diào)控脂肪細胞代謝來提高血漿瘦素水平，可能對預(yù)防老年人的 T 細胞衰老和增強抗腫瘤免疫具有價值。這些發(fā)現(xiàn)提示我們，適當補充瘦素可能對老年癌癥患者具有治療潛力。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00383-0