撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

胰腺癌是一種高度致命的惡性腫瘤，總體 5 年生存率不足 10%。手術(shù)干預(yù)是胰腺癌唯一可能治愈的治療方法，但其預(yù)后仍然不佳。此外，只有不到 20%的患者適合進(jìn)行手術(shù)切除。因此，化療（例如輔助化療、新輔助化療或全身化療）在胰腺癌治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。

作用于細(xì)胞核的化療藥物，是治療胰腺癌的高效藥物，但免疫清除作用以及癌細(xì)胞的核孔尺寸較小，這兩大障礙顯著降低了這些藥物或其納米制劑的遞送效率。

2025 年 8 月 22 日，東南大學(xué)梁高林教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發(fā)表了題為：Intracellular nanofiber formation triggers nuclear fragmentation to enhance chemotherapeutic effect of camptothecin 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種藥物-多肽偶聯(lián)物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)利用胰腺癌中過(guò)表達(dá)的酶來(lái)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)納米纖維的自組裝，這些納米纖維破壞了細(xì)胞核的完整性，使化療藥物藥物喜樹(shù)堿（CPT）積累量顯著增加，同時(shí)避開(kāi)了全身免疫系統(tǒng)的檢測(cè)。

更重要的是，除了胰腺癌，這種策略還可應(yīng)用于其他難以治療的腫瘤，例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、三陰性乳腺癌，這些腫瘤的細(xì)胞核遞送一直是個(gè)難題。此外，通過(guò)模塊化替換酶響應(yīng)基序和治療有效載荷，該平臺(tái)還能夠?qū)⑺幬铩⒒蚓庉嬈骰蚍派湫院怂刂苯舆f送至細(xì)胞核。

作用于細(xì)胞核的藥物（例如吉西他濱、5-氟尿嘧啶和喜樹(shù)堿等），通過(guò)影響核酸生物合成、破壞 DNA 或干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程發(fā)揮抗腫瘤活性，仍是胰腺癌一線化療中最常見(jiàn)的選擇。然而，這些傳統(tǒng)藥物往往伴有嚴(yán)重的脫靶毒性，且眾所周知的耐藥性極大地限制了其應(yīng)用。為了解決這些問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)了能夠?qū)⒒熕幬镞f送至腫瘤部位的納米載體。然而，大多數(shù)已報(bào)道的納米載體只能將這些治療劑遞送至癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，而非細(xì)胞核。由于核作用藥物的療效取決于其能否精準(zhǔn)定位到細(xì)胞核內(nèi)，因此，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)精確核靶向的給藥系統(tǒng)已成為當(dāng)務(wù)之急。

目前，已有幾種策略被報(bào)道用于核內(nèi)遞送，包括被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)核轉(zhuǎn)運(yùn)以及核膜開(kāi)放。傳統(tǒng)的被動(dòng)擴(kuò)散策略能讓少量的小分子或納米材料進(jìn)入細(xì)胞核，但由于癌細(xì)胞核孔的尺寸較小（約 10 納米），其效果不佳?；蛘撸ㄟ^(guò)在藥物分子或其納米制劑上添加核定位信號(hào)（NLS）來(lái)促進(jìn)其向細(xì)胞核內(nèi)的運(yùn)輸。核定位信號(hào)（NLS）通常帶有正電荷，以增強(qiáng)其與帶負(fù)電荷的 DNA 的親和力，從而使這些 NLS-藥物偶聯(lián)物更容易被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)捕獲。最近有研究提出了核膜開(kāi)放策略，這種方法可以通過(guò)外源性刺激（例如熱和光照射）破壞核膜的完整性，從而促進(jìn)小分子藥物或納米藥物進(jìn)入細(xì)胞核。然而，這種策略的臨床應(yīng)用可能會(huì)受到外源性刺激生物相容性低或組織穿透深度有限的阻礙。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)理性設(shè)計(jì)了一種藥物-多肽偶聯(lián)物——Asp-Thr-Lys-Thr-Gly-Pro-Ala-Lys(SA-CPT)-Phe-Phe-Nap（簡(jiǎn)稱(chēng)1-CPT-Nap）。該偶聯(lián)物在成纖維細(xì)胞活化蛋白 α（FAPα）和羧酸酯酶的激活下，可釋放喜樹(shù)堿（CPT）并在細(xì)胞內(nèi)形成 Ala-Lys(SA)-Phe-Phe-Nap（簡(jiǎn)稱(chēng)2-Nap）納米纖維。原位生成的 2-Nap 納米纖維通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期 G2/M 期阻滯并引發(fā)核碎裂，促進(jìn)更多喜樹(shù)堿進(jìn)入細(xì)胞核。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，2-Nap 納米纖維誘導(dǎo)的核碎裂使喜樹(shù)堿入核效率提升了 1.8 倍。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，1-CPT-Nap 對(duì)胰腺癌小鼠模型的抗腫瘤療效是游離喜樹(shù)堿的 1.5 倍。這種基于細(xì)胞內(nèi)酶響應(yīng)性納米纖維生成的新策略，為增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞核內(nèi)遞送提供了創(chuàng)新解決方案。研究團(tuán)隊(duì)表示，預(yù)期 1-CPT-Nap 未來(lái)有望進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

這項(xiàng)研究通過(guò)利用腫瘤特異性生物化學(xué)作為藥物釋放的觸發(fā)因素，實(shí)現(xiàn)了超分子材料設(shè)計(jì)與臨床腫瘤學(xué)之間的銜接——這是邁向個(gè)性化、精準(zhǔn)納米醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵進(jìn)展。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00175-8