還記得在中學(xué)課堂上，生物老師曾語(yǔ)重心長(zhǎng)地告訴我們：胎兒的性別早在受精那一刻就已“命中注定”——全憑父方精子所攜帶的是X染色體還是Y染色體。X決定為女性，Y決定為男性。這條“性別鐵律”簡(jiǎn)單明了，牢牢刻印在無(wú)數(shù)人的生物學(xué)記憶中。

　　可誰(shuí)曾想，這看似板上釘釘?shù)纳飳W(xué)定律，竟也有被“推翻”的一天？日前，來(lái)自日本的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表于

Nature

　　Sry基因：

　　決定“男孩命運(yùn)”的啟動(dòng)鍵

　　說(shuō)到“缺鐵”，很多人首先想到的是頭暈、乏力、臉色蒼白這些“氣血不足”的表現(xiàn)，但這里還有一個(gè)常見(jiàn)但容易被忽視的問(wèn)題——孕婦貧血。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，鐵缺乏是全球最常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)缺乏性疾病之一，發(fā)生率可高80%。在缺鐵人群中，約有三分之一最終會(huì)發(fā)展為缺鐵性貧血[2]。

　　尤其在妊娠期間，女性的鐵需求幾乎達(dá)到了人生巔峰。胎兒和胎盤的發(fā)育需要大量鐵，幾乎占據(jù)了整個(gè)孕期總需鐵量的七成。此外，母體血容量的擴(kuò)張、血紅蛋白的稀釋效應(yīng)以及分娩時(shí)的失血，也進(jìn)一步加劇了鐵的流失。但令人擔(dān)憂的是，日常飲食中鐵的實(shí)際吸收量遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足這種激增的需求，導(dǎo)致“入不敷出”的情況頻頻發(fā)生。WHO的另一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，全球約有35.5%的孕婦在孕期受到缺鐵影響[3]。

　　而近年來(lái)的研究正在逐步揭示，缺鐵的影響遠(yuǎn)不止讓孕婦等群體“臉色差”“沒(méi)精神”這么簡(jiǎn)單。

Nature

　　雖說(shuō)在我們的傳統(tǒng)認(rèn)知中，哺乳動(dòng)物性別由性染色體決定。但事實(shí)上，染色體只是個(gè)“基因藍(lán)圖”，真正決定性別走向的，是一個(gè)關(guān)鍵的開關(guān)——Y染色體上的Sry基因。

　　這個(gè)Sry基因只有在胚胎發(fā)育到特定窗口期（小鼠中約E10.5-E12.5天）被精確啟動(dòng)，性腺組織才會(huì)朝“睪丸”的方向發(fā)育，從而開啟“男胎程序”；反之，如果Sry啟動(dòng)失敗，哪怕胚胎帶著Y染色體，也會(huì)沿著“卵巢發(fā)育”這條路線前行。也就是說(shuō)，Sry的“沉默”會(huì)導(dǎo)致XY染色體胚胎發(fā)育出“雌性外貌”。

　　那么，Sry為何會(huì)“沉默”？鐵（Fe2?）又在其中扮演著什么樣的角色？

　　KDM3A蛋白與鐵的“合作”：

　　開啟男孩發(fā)育之門

　　在胚胎發(fā)育的奇妙旅程中，有一群重要的“前支持細(xì)胞”，它們承擔(dān)著決定胎兒性別的關(guān)鍵使命——讓寶寶成為男孩還是女孩。

　　通過(guò)對(duì)這些細(xì)胞的基因表達(dá)分析，他們發(fā)現(xiàn)前支持細(xì)胞在鐵的攝取和利用上表現(xiàn)得尤為積極。

　　換言之，前支持細(xì)胞通過(guò)加強(qiáng)鐵的攝取同時(shí)減少排出，成功實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)Fe2?的積累。

　　那么，這些積累的Fe2?有什么作用呢？這里登場(chǎng)的關(guān)鍵角色是KDM3A基因，它在前支持細(xì)胞中同樣表達(dá)豐富。KDM3A蛋白是一種依賴Fe2?活性的組蛋白去甲基化酶，能夠去除Sry基因啟動(dòng)子上的抑制性甲基標(biāo)記，從而激活Sry的表達(dá)。Sry基因一旦被激活，胚胎性腺就會(huì)堅(jiān)定地走向“男孩”的發(fā)育路徑。

　　可以說(shuō)，充足的Fe2?為KDM3A蛋白提供了必需的能量，讓它能夠順利完成這項(xiàng)至關(guān)重要的工作；反之，如果Fe2?不足，性別發(fā)育的軌跡可能會(huì)被意外改寫。

　　這樣一來(lái)，一個(gè)以鐵代謝為核心的新型性別決定機(jī)制逐漸浮出水面：前支持細(xì)胞通過(guò)精細(xì)調(diào)控鐵的攝取、生成和排出，實(shí)現(xiàn)Fe2?在細(xì)胞內(nèi)的富集，確保KDM3A蛋白能夠發(fā)揮酶活性，進(jìn)而激活關(guān)鍵的Sry基因，推動(dòng)雄性發(fā)育進(jìn)程的順利開展。

　　在進(jìn)一步探索鐵代謝與性別決定的關(guān)系時(shí)，研究人員將焦點(diǎn)放在了

Tfrc

　　這一變化表明，一旦TFR1功能缺失，性腺體細(xì)胞的鐵攝取與富集能力將嚴(yán)重受損，導(dǎo)致鐵供應(yīng)不足。

　　那么，鐵不足會(huì)帶來(lái)怎樣的后果？研究人員將目光轉(zhuǎn)向了性別決定過(guò)程中的“關(guān)鍵開關(guān)”——Sry基因。他們發(fā)現(xiàn)，在

Tfrc-cKO

　　這與此前的研究發(fā)現(xiàn)正好契合：KDM3A是一種依賴Fe2?發(fā)揮功能的組蛋白去甲基化酶，專門負(fù)責(zé)清除包括Sry啟動(dòng)子在內(nèi)的H3K9me2標(biāo)記。當(dāng)Fe2?供應(yīng)充足時(shí)，KDM3A得以“滿血”運(yùn)行，順利完成Sry的激活；但一旦鐵供應(yīng)受限，酶的活性就會(huì)下降，Sry“沉默”，性別的命運(yùn)也可能隨之偏轉(zhuǎn)。

　　這些分子層面的變化，最終反映在個(gè)體發(fā)育上。

　　鐵供應(yīng)“斷檔”如何讓性別逆轉(zhuǎn)

　　這一系列結(jié)果表明，鐵缺乏通過(guò)影響組蛋白去甲基化狀態(tài)，干擾了Sry的激活，從而誘發(fā)性別逆轉(zhuǎn)。

　　“鐵”打的命運(yùn)？

　　母體缺鐵能逆轉(zhuǎn)胎兒性別

　　這提示，即便不直接作用于胚胎，僅通過(guò)母體在性別決定期間的急性缺鐵，也足以在一定比例上改變胎兒的性別發(fā)育軌跡。

　　也就是說(shuō)，鐵缺乏并未“摧毀”性腺，而是精準(zhǔn)打擊了性別決定的“起點(diǎn)”——Sry表達(dá)的激活過(guò)程。

　　然而，當(dāng)這種“營(yíng)養(yǎng)脅迫”疊加至一個(gè)對(duì)組蛋白H3K9去甲基化能力較為敏感的遺傳背景上時(shí)，結(jié)果就發(fā)生了改變。

　　這一系列結(jié)果進(jìn)一步印證：母體鐵缺乏可通過(guò)干擾Fe2?依賴的KDM3A活性，抑制Sry的表觀遺傳激活過(guò)程，進(jìn)而誘發(fā)胎兒的性別逆轉(zhuǎn)，而遺傳背景的敏感性則可能加劇這一風(fēng)險(xiǎn)。

　　總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究不僅挑戰(zhàn)了“Y染色體決定男性”這一傳統(tǒng)教科書式認(rèn)知，更首次構(gòu)建出一條從“鐵代謝狀態(tài)”到“表觀遺傳調(diào)控”再到“性別決定”之間的直接生物學(xué)通路。它深刻揭示了一個(gè)新興的概念：營(yíng)養(yǎng)代謝狀態(tài)，尤其是鐵的可用性，可能通過(guò)調(diào)控關(guān)鍵發(fā)育基因的表觀遺傳狀態(tài)，從根本上塑造胚胎命運(yùn)。這不僅為性別分化研究提供了全新視角，也提示臨床上對(duì)孕期鐵狀態(tài)管理的潛在重要性。

　　看來(lái)，鐵可遠(yuǎn)不只是補(bǔ)血的“小角色”那么簡(jiǎn)單，它竟然還是胚胎性別發(fā)育過(guò)程中的“關(guān)鍵道具”。（讀完文章還是十分震驚，心情難以平復(fù)）

　　仍需指出的是，這項(xiàng)研究主要基于動(dòng)物模型，在人類中的普適性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　參考資料：

　　[1]Okashita, N., Maeda, R., Kuroki, S.et al.Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos.Nature(2025).https://doi.org/10.1038/s41586-025-09063-2

　　[2]World Health Organization. Iron Defciency anaemia: assessment, prevention and control. A guide for programme managers[EB/OL]. [2018-05-01].[3]https://www.who.int/data/gho/data/themes/topics/anaemia_in_women_and_children

　　撰文 | 木白

　　編輯 | 木白

　　版權(quán)說(shuō)明：梅斯醫(yī)學(xué)（MedSci）是國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)科研與學(xué)術(shù)服務(wù)平臺(tái)，致力于醫(yī)療質(zhì)量的改進(jìn)，為臨床實(shí)踐提供智慧、精準(zhǔn)的決策支持，讓醫(yī)生與患者受益。歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。