糖尿?。―iabetes mellitus, DM）是最常見(jiàn)的慢性嚴(yán)重代謝性疾病，其主要特征是由絕對(duì)或相對(duì)胰島素缺乏導(dǎo)致的持續(xù)性高血糖。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）最新數(shù)據(jù)顯示，目前全球糖尿病患者數(shù)量約為 5.37 億，預(yù)計(jì)到 2030 年將增至 6.43 億，并在 2045 年進(jìn)一步增加至 7.83 億。早在 20 世紀(jì) 80 至 90 年代，研究者就發(fā)現(xiàn)糖尿病成年人存在中度的學(xué)習(xí)和記憶障礙，這被認(rèn)為與長(zhǎng)期慢性高血糖密切相關(guān)。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)不僅損傷外周器官，還會(huì)逐漸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)記憶力減退、學(xué)習(xí)能力下降等癥狀，這類(lèi)與認(rèn)知功能相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥被統(tǒng)稱(chēng)為 糖尿病腦?。―iabetic Encephalopathy, DE） 。作為一種慢性且嚴(yán)重的代謝性疾病，糖尿病目前尚缺乏有效措施來(lái)緩解或延緩其引起的認(rèn)知功能障礙。因此，深入探索適宜的治療靶點(diǎn)并研發(fā)有效的干預(yù)藥物，對(duì)于改善糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙、降低其對(duì)患者生活質(zhì)量的長(zhǎng)期影響，具有重要的臨床意義。

近日， 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院劉丹和朱鈴強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)與華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院舒凱教授合作 在 Advanced Science 上發(fā)表題為 Epigenetic Regulation of DAPK1 and Netrin-1 Drives Diabetic Encephalopathy 的文章。本研究表明miR-216a-5p/DAPK1/Netrin-1 信號(hào)軸是作為糖尿病誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，并表明 Netrin-1 可能是治療糖尿病腦病（DE）的有前景的治療靶點(diǎn)。

本研究基于轉(zhuǎn)基因 ( db / db ) 和鏈脲佐菌素 (STZ) 誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型，系統(tǒng)闡明了死亡相關(guān)蛋白激酶 1 (DAPK1) 在糖尿病腦病 (DE) 發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用。研究結(jié)果表明，海馬興奮性神經(jīng)元中 DAPK1 表達(dá)顯著升高，并與認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)元凋亡增加以及突觸可塑性破壞密切相關(guān)。通過(guò)在轉(zhuǎn)基因小鼠中條件性敲除 CaMKII 陽(yáng)性神經(jīng)元內(nèi)的 DAPK1，可顯著緩解上述病理特征，改善認(rèn)知能力并恢復(fù)突觸功能。機(jī)制研究進(jìn)一步揭示，糖尿病小鼠海馬中 miR-216a-5p 水平的下降導(dǎo)致 DAPK1 異常上調(diào)，而 DAPK1 通過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)錄因子 HNF1A 抑制神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 Netrin-1 (Ntn1) 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。功能學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，沉默野生型小鼠中的 Ntn1 足以誘發(fā)類(lèi)似 DE 的病理表型，而經(jīng)鼻遞送重組 Ntn1 則能夠有效逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠的認(rèn)知損傷并改善突觸結(jié)構(gòu)與功能。綜上所述，本研究系統(tǒng)地證明了 miR-216a-5p/DAPK1/Ntn1 信號(hào)軸在糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙中的核心驅(qū)動(dòng)作用，并強(qiáng)調(diào)了 Ntn1 作為潛在治療靶點(diǎn)的應(yīng)用前景，為進(jìn)一步闡釋 DE 的分子機(jī)制及探索其干預(yù)策略提供了新的理論依據(jù)與實(shí)驗(yàn)支持。

華中科技大學(xué) 同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 博士 后 周楊 、 博士研究生 寇佳昕 、 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬 同濟(jì)醫(yī)院 鄭凱 教授 為本文的并列第一作者。 華中科技大學(xué) 同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 劉丹 教授 、 朱鈴強(qiáng) 教授 以及 華中科技大學(xué) 同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 附屬 同濟(jì)醫(yī)院 舒凱 教授為該研究論文的共同通訊作者。

原文鏈接 ： https://doi.org/10.1002/advs.202502535

制版人：十一

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