引用格式：王歆堯,姜美麗,龐元捷,等.全球結(jié)核病疫苗研發(fā)進(jìn)展[J].中華流行病學(xué)雜志,2025,46(8):1473-1479.DOI：10.3760/cma.j.cn112338-20241217-00806.

作者：王歆堯，姜美麗，龐元捷，孫點(diǎn)劍一，余燦清，王嵐，呂筠，李立明

摘 要

目前全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)依舊較重，新型結(jié)核病疫苗是實(shí)現(xiàn)WHO“終止結(jié)核病”策略目標(biāo)的重要途徑。近年國(guó)內(nèi)外結(jié)核病疫苗研發(fā)工作均取得了一定進(jìn)展，應(yīng)用場(chǎng)景和技術(shù)路線(xiàn)均實(shí)現(xiàn)了一定程度的突破，多種新型疫苗進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)外重點(diǎn)在研結(jié)核病疫苗的臨床試驗(yàn)信息，介紹其中較有前景上市或?yàn)槲磥?lái)疫苗研發(fā)工作提供啟示的6種產(chǎn)品，并剖析了目前新型結(jié)核病疫苗研發(fā)面臨的困境，對(duì)未來(lái)結(jié)核病疫苗研發(fā)工作作出了展望。

【關(guān)鍵詞】結(jié)核?。恍滦徒Y(jié)核病疫苗；研發(fā)進(jìn)展；創(chuàng)新

前 言

結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌（Mtb）所致的一種慢性傳染?。?］。根據(jù)WHO《2024年全球結(jié)核病報(bào)告》發(fā)布的數(shù)據(jù)，2023年全球因結(jié)核病死亡人數(shù)約為125萬(wàn)，超過(guò)了新型冠狀病毒感染所致的死亡人數(shù)，標(biāo)志著結(jié)核病重新成為全球由單一傳染性病原體導(dǎo)致死亡的主要原因［1-2］。結(jié)核病共病問(wèn)題也亟待關(guān)注，HIV感染、糖尿病等共病會(huì)影響結(jié)核病患者的治療和預(yù)后［3］。

結(jié)核病的篩查診斷技術(shù)和藥物治療方案已取得長(zhǎng)足進(jìn)步，2022年全球新發(fā)結(jié)核病病例的治療成功率達(dá)88%［1］。但事實(shí)上，結(jié)核病診療仍面臨診斷流程較復(fù)雜、治療所需周期長(zhǎng)、治療依從性差等問(wèn)題。治療不規(guī)范會(huì)進(jìn)一步誘使Mtb產(chǎn)生耐藥性，治療成功率下降，2022年全球使用二線(xiàn)藥物治療耐藥結(jié)核病成功率僅為63%［1］。耐藥結(jié)核病的流行對(duì)結(jié)核病的診療和管理提出了新的挑戰(zhàn)［4］。僅依靠藥物治療并不足以應(yīng)對(duì)結(jié)核病，藥物治療與免疫預(yù)防相結(jié)合才是應(yīng)對(duì)結(jié)核病更好的方法。

1921年，法國(guó)細(xì)菌學(xué)家Calmette與Guérin研制的卡介苗（BCG）首次應(yīng)用于人類(lèi)［5］。目前BCG被許多國(guó)家納入免疫接種計(jì)劃，但仍存在一些局限性［6-7］。接種BCG的保護(hù)效力并不穩(wěn)定，這可能與制備菌株發(fā)生的突變有關(guān)［8］，且無(wú)法實(shí)現(xiàn)終身免疫。大規(guī)模Meta分析發(fā)現(xiàn)，新生兒時(shí)期接種BCG對(duì)結(jié)核病的保護(hù)作用可持續(xù)近10年，后隨接種者年齡的增長(zhǎng)而逐漸減弱，意味著B(niǎo)CG主要對(duì)新生兒和學(xué)齡兒童發(fā)揮保護(hù)作用，對(duì)成年人及老年人的保護(hù)作用則不足［7， 9-11］。BCG復(fù)種的有效性存在爭(zhēng)議，WHO不推薦通過(guò)復(fù)種BCG來(lái)預(yù)防結(jié)核?。?2］。因此，新型結(jié)核病疫苗的研發(fā)迫在眉睫。

一、

結(jié)核病疫苗研發(fā)重點(diǎn)方向

1.應(yīng)用場(chǎng)景：

當(dāng)前在研疫苗可分為暴露前預(yù)防性疫苗、暴露后預(yù)防性疫苗、治療性疫苗3類(lèi)。

（1）暴露前預(yù)防性疫苗：

在機(jī)體首次接觸Mtb之前接種，通常是嬰兒出生后立即接種。暴露前預(yù)防性疫苗既可以是初種疫苗，如現(xiàn)有的BCG，也可以是加強(qiáng)或復(fù)種疫苗［13］。需要特別重視此類(lèi)疫苗在特殊人群（如HIV感染者）中的安全性。

（2）暴露后預(yù)防性疫苗：

在機(jī)體已暴露于Mtb后接種［14］，保護(hù)處于Mtb潛伏感染（LTBI）狀態(tài)的青少年和成年人，彌補(bǔ)BCG對(duì)已感染Mtb人群無(wú)效的缺陷［15］。

（3）治療性疫苗：

在機(jī)體感染Mtb后接種，用于活動(dòng)性結(jié)核病的加強(qiáng)治療、標(biāo)準(zhǔn)治療后預(yù)防復(fù)發(fā)以及防止LTBI進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病［13］。根據(jù)2018年WHO擬定新型結(jié)核病疫苗的首選產(chǎn)品特性，結(jié)核病治療性疫苗應(yīng)追求3個(gè)目標(biāo)：

①在完成一個(gè)完整療程的藥物治療后，能降低結(jié)核病的復(fù)發(fā)率；

②提高治愈率，特別是提高耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的治愈率；

③縮短治療時(shí)間或減少藥物用量，提高依從性，減少耐藥菌株的產(chǎn)生。

WHO還指出，治療性疫苗的目標(biāo)人群應(yīng)為所有結(jié)核病患者，包括各種結(jié)核病共病患者，這對(duì)疫苗的安全性提出了更高的要求［16］。

2.技術(shù)路線(xiàn)：

當(dāng)前在研結(jié)核病疫苗可分為蛋白/佐劑亞單位疫苗、病毒載體疫苗、滅活疫苗、減毒活疫苗和mRNA疫苗5類(lèi)。2022年9月，BioNTech公司注冊(cè)了mRNA結(jié)核疫苗——BNT164a1/b1的Ⅰ期臨床試驗(yàn)［17］，標(biāo)志著mRNA疫苗研發(fā)技術(shù)開(kāi)始應(yīng)用于結(jié)核病疫苗研發(fā)。

蛋白/佐劑亞單位疫苗基于1種或多種蛋白質(zhì)抗原構(gòu)建，常與佐劑一起施用以提高保護(hù)效力。蛋白/佐劑亞單位疫苗可作為暴露前和暴露后預(yù)防性疫苗，在接種BCG后作為加強(qiáng)針接種，增強(qiáng)BCG的保護(hù)效力或延長(zhǎng)BCG的保護(hù)時(shí)間，但作為治療性疫苗的價(jià)值仍有待評(píng)估［18］。目前處于臨床試驗(yàn)階段的亞單位疫苗包括H56：IC3、ID93+GLA-SE和M72/AS01E等。M72/AS01E受到關(guān)注較多，由2種Mtb抗原（Mtb32A和Mtb39A）的重組蛋白M72與佐劑系統(tǒng)AS01聯(lián)合組成，用于成年人的結(jié)核病預(yù)防，在已完成的Ⅱa期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好［19］。

病毒載體疫苗基于重組病毒載體構(gòu)建，不需要佐劑就能誘導(dǎo)先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，是免疫原性較強(qiáng)的疫苗種類(lèi)［18］。病毒載體疫苗正被開(kāi)發(fā)為暴露前和暴露后預(yù)防性疫苗。減毒病毒在人體內(nèi)無(wú)法復(fù)制，但可通過(guò)基因修飾將編碼重要抗原的基因傳遞到人體細(xì)胞中，表達(dá)特異性抗原?？乖会尫懦黾?xì)胞，激活人體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生強(qiáng)烈且持久的CD8+T和CD4+T細(xì)胞反應(yīng)［20］。病毒載體疫苗的局限性在于機(jī)體易對(duì)載體產(chǎn)生免疫力，可能限制之后的加強(qiáng)針接種［18］。

滅活疫苗使用滅活的完整分枝桿菌或分枝桿菌的細(xì)胞壁提取物作為抗原，能誘發(fā)機(jī)體對(duì)多種Mtb抗原的免疫反應(yīng)，覆蓋的抗原表位范圍更廣［18］。目前在研的新型滅活疫苗包括RUTI（由Mtb細(xì)胞壁合成）、微卡（基于母牛分枝桿菌）、DAR-901（基于奧布分枝桿菌）等［21］。前兩者主要被用作治療性疫苗，縮短活動(dòng)性結(jié)核病的藥物治療時(shí)間；DAR-901則兼有預(yù)防和治療2方面的作用。

減毒活疫苗使用發(fā)生變異而毒性減弱的菌株作為抗原，誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)。由于減毒活疫苗的抗原組成與Mtb最為接近，很難在機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)后再次發(fā)生作用，所以最初僅作為初次接種的暴露前預(yù)防性疫苗被開(kāi)發(fā)，用于在新生兒中“替代”BCG。目前正在評(píng)估其用于成年人暴露后預(yù)防性疫苗的可行性［18］。減毒活疫苗的開(kāi)發(fā)路線(xiàn)較為成熟，VPM1002（重組BCG）和MTBVAC（人Mtb減毒活疫苗）目前均處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。2023年上半年，德國(guó)政府宣布將在5年內(nèi)向國(guó)際艾滋病疫苗行動(dòng)組織提供920萬(wàn)歐元，以推進(jìn)MTBVAC的后期開(kāi)發(fā)［17］。

mRNA疫苗不改變機(jī)體原始基因組，無(wú)需進(jìn)入細(xì)胞核就可以在胞質(zhì)內(nèi)翻譯出抗原蛋白發(fā)揮功能。構(gòu)建mRNA疫苗通常需要人工合成所需抗原的mRNA，使用載體將mRNA遞送至細(xì)胞內(nèi)，實(shí)現(xiàn)抗原在人體內(nèi)的表達(dá)［22］。相較于傳統(tǒng)方式制備的疫苗，mRNA疫苗一般有著更好的保護(hù)效力，但這一技術(shù)路線(xiàn)尚未在結(jié)核病疫苗研發(fā)中得到廣泛應(yīng)用。BNT164疫苗是首次使用mRNA技術(shù)進(jìn)行研發(fā)的結(jié)核病疫苗。2022年9月，BioNTech注冊(cè)了BNT164a1/BNT164b1的Ⅰ期臨床試驗(yàn)；2023年4月，該試驗(yàn)正式啟動(dòng)。

二、

全球結(jié)核病疫苗研發(fā)現(xiàn)狀

1.研發(fā)管線(xiàn)：

根據(jù)Stop TB partnership官方網(wǎng)站的疫苗研發(fā)管線(xiàn)數(shù)據(jù)、TAG發(fā)布的2023年結(jié)核病疫苗管線(xiàn)報(bào)告、clinicaltrials.gov提供的相關(guān)信息和相關(guān)文獻(xiàn)綜述，截至2024年8月，全球共有18種重點(diǎn)在研結(jié)核病疫苗，臨床試驗(yàn)階段情況見(jiàn)圖1［23］。6種處于臨床Ⅰ期（BNT164a1、BNT164b1、Ad5 Ag85A、H107e/CAF10b、TB/FLU-04L、TB/FLU-05E），3種處于臨床Ⅱa期（AEC/BC02、ID93+GLA-SE、ChAdOx1.85A+MVA85A），3種處于臨床Ⅱb期（RUTI、DAR-091、H56：IC31），6種處于臨床Ⅲ期（GamTBvac、M72/AS01E、MIP、MTBVAC、VPM1002、BCG復(fù)種）。

截至2024年8月，重點(diǎn)研發(fā)的18種結(jié)核病疫苗中已有11種匯報(bào)了最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。M72/AS01E的Ⅱb期臨床試驗(yàn)匯報(bào)了保護(hù)效力，Ⅲ期臨床試驗(yàn)已于2024年3月正式展開(kāi)。其余疫苗大多僅匯報(bào)了安全性和免疫原性。RUTI的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，RUTI在HIV陽(yáng)性人群中的免疫原性低于HIV陰性人群。

中國(guó)研發(fā)的新型結(jié)核病疫苗相對(duì)較少，共5種，適應(yīng)證和覆蓋人群與國(guó)外較為一致，詳細(xì)信息見(jiàn)表2［34-36］。微卡是首個(gè)用于預(yù)防LTBI者發(fā)病的免疫制劑［26］，已于2021年6月在中國(guó)獲批上市。微卡既可以作為暴露后預(yù)防LTBI者發(fā)病的預(yù)防性疫苗接種，也可以作為治療性疫苗用于結(jié)核病藥物治療的輔助治療。采用微卡相近菌株的口服制劑已于患有藥物敏感結(jié)核病、耐藥結(jié)核病、結(jié)核病合并HIV感染的受試者中完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)［隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）編號(hào)：NCT01977768］，安全性與有效性均已得到證實(shí)［17， 37］。

2.重點(diǎn)疫苗研究結(jié)果：

（1）M72/AS01E：

為蛋白/佐劑亞單位疫苗，主要用于預(yù)防LTBI者發(fā)病，被認(rèn)為是最有可能繼BCG之后正式投入使用的結(jié)核病疫苗。Ⅱa期臨床試驗(yàn)（RCT編號(hào)：NCT01755598）已于2018年11月在南非、肯尼亞和贊比亞完成。該試驗(yàn)共招募了3 575名18~50歲、HIV陰性、處于LTBI狀態(tài)的成年受試者，按1∶1的比例隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別給予2劑M72/AS01E或安慰劑（2次接種間隔1個(gè)月），隨后進(jìn)行3年的隨訪，結(jié)果顯示，M72/AS01E能夠引發(fā)免疫反應(yīng)，防止LTBI進(jìn)展為肺結(jié)核的保護(hù)效力可以持續(xù)3年以上，未觀察到涉及疫苗安全性的不良反應(yīng)［18-19］。比爾及梅琳達(dá)·蓋茨醫(yī)學(xué)研究所擬于非洲和東南亞60個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RCT編號(hào)：NCT06062238），評(píng)估M72/AS01E在青少年和成年人中肌內(nèi)注射的保護(hù)效力、安全性和免疫原性。2024年8月，該試驗(yàn)計(jì)劃共招募20 000名受試者，分為干擾素-γ釋放試驗(yàn)（IGRA）陽(yáng)性或陰性、HIV感染者3個(gè)隊(duì)列進(jìn)行研究。

（2）Ad5 Ag85A：

為病毒載體疫苗，以Ad5人類(lèi)腺病毒作為載體，主要通過(guò)Mtb的Ag85A抗原誘發(fā)免疫反應(yīng)。Ⅰb期臨床試驗(yàn)（RCT編號(hào)：NCT02337270）于2021年9月完成，在31名18~55歲、接種過(guò)BCG的健康成年人受試者中評(píng)估了Ad5 Ag85A通過(guò)吸入氣霧劑（鼻噴）或靜脈注射2種給藥方式的安全性和免疫原性。試驗(yàn)結(jié)果表明，鼻噴方式給予腺病毒載體疫苗引發(fā)呼吸道黏膜免疫反應(yīng)是安全有效的［27］。

（3）ChAdOx1.85A+MVA85A：

ChAdOx1.85A和MVA85A均為病毒載體疫苗。MVA85A最初被開(kāi)發(fā)用于BCG的加強(qiáng)免疫，但臨床試驗(yàn)結(jié)果與動(dòng)物試驗(yàn)相差較大［38］。近年的試驗(yàn)表明，其他疫苗初免疫后使用MVA85A進(jìn)行加強(qiáng)針接種的效果可能較好，尤其是ChAdOx1.85A+MVA85A方案。Ⅰ期臨床試驗(yàn)（RCT編號(hào)：NCT01829490）已證明該方案的安全性和免疫原性［39］。Ⅱa期臨床試驗(yàn)（RCT編號(hào)：NCT03681860）通過(guò)ChAdOx1.85A+MVA85A和BCG復(fù)種的直接對(duì)照發(fā)現(xiàn)前者誘導(dǎo)的Ag85A特異性反應(yīng)更強(qiáng)，同時(shí)也佐證了該方案的安全性［28］。

（4）DAR-901：

為滅活疫苗，由SRL-172改良而來(lái)。SRL-172是一種滅活非Mtb疫苗，Ⅲ期臨床試驗(yàn)中被偶然發(fā)現(xiàn)可能對(duì)結(jié)核病有保護(hù)作用［40］。DAR-901的Ⅱb期臨床試驗(yàn)（RCT編號(hào)：NCT02712424）已在坦桑尼亞完成，對(duì)667名IGRA陰性且接種過(guò)BCG的受試者接種了3劑DAR-901（每次接種間隔2個(gè)月），如受試者出現(xiàn)IGRA陽(yáng)性則退出試驗(yàn)。結(jié)果證明，3劑DAR-901安全且受試者耐受性良好，對(duì)預(yù)防IGRA轉(zhuǎn)陽(yáng)無(wú)明顯效果，但對(duì)Mtb早期分泌抗原6（ESAT-6）的反應(yīng)性顯著增加。DAR-901對(duì)結(jié)核病預(yù)防的有效性需進(jìn)一步評(píng)估［29］。

（5）MTBVAC：

為減毒活疫苗，是目前唯一直接使用人Mtb制備的減毒活疫苗。最新有結(jié)果匯報(bào)的試驗(yàn)為在南非進(jìn)行的Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗(yàn)（RCT編號(hào)：NCT02729571）。該試驗(yàn)建立了獨(dú)立的成年人和嬰兒隊(duì)列：先在成年人隊(duì)列中驗(yàn)證MTBVAC的反應(yīng)原性和安全性；后在36名嬰兒受試者中接種BCG和不同劑量的MTBVAC。結(jié)果表明MTBVAC具有可接受的反應(yīng)原性，能在嬰兒體內(nèi)誘導(dǎo)持久的CD4+細(xì)胞反應(yīng)，有進(jìn)一步試驗(yàn)的價(jià)值［32］。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RCT編號(hào)：NCT04975178）已于2022年9月在非洲撒哈拉以南開(kāi)展，計(jì)劃招募7 120名受試者，主要評(píng)估MTBVAC在新生兒中的安全性、免疫原性以及相比BCG的保護(hù)效力強(qiáng)弱。

（6）BNT-164a1/BNT-164b1：

BNT-164a1和BNT-164b1均為mRNA疫苗。Ⅰa期臨床試驗(yàn)（RCT編號(hào)：NCT05537038）于2023年4月在德國(guó)開(kāi)展，計(jì)劃在120名IGRA陰性且幼年接種過(guò)BCG的受試者中評(píng)估安全性，同時(shí)探索合適劑量。Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗(yàn)（RCT編號(hào)：NCT05547464）于2023年7月在南非開(kāi)展，計(jì)劃于732名接種過(guò)BCG的HIV陰性和陽(yáng)性人群中評(píng)估安全性、反應(yīng)原性和免疫原性。2項(xiàng)試驗(yàn)均由BioNTech與比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)合作啟動(dòng)。

三、

結(jié)核病疫苗研發(fā)工作面臨的困難

新型結(jié)核病疫苗的研發(fā)工作長(zhǎng)期受到國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。自2012年以來(lái)，全球已經(jīng)有超過(guò)23種新型疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，50多種潛在候選疫苗處于發(fā)現(xiàn)階段［41］。但要實(shí)現(xiàn)WHO提出的“終止結(jié)核病”戰(zhàn)略，當(dāng)前新型結(jié)核病疫苗研發(fā)工作仍略顯不足。主要問(wèn)題包括新型結(jié)核病疫苗本身研發(fā)困難、對(duì)疫苗應(yīng)用場(chǎng)景和有效性的要求提高、缺乏統(tǒng)一高效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、缺少投資動(dòng)機(jī)導(dǎo)致的研究經(jīng)費(fèi)嚴(yán)重不足等。

1.研究設(shè)計(jì)：

新型結(jié)核病疫苗的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)難度較大，成本較高。動(dòng)物模型不能完全預(yù)測(cè)疫苗對(duì)人類(lèi)的保護(hù)作用，如MVA85A在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)與動(dòng)物試驗(yàn)差別巨大，結(jié)核病疫苗的保護(hù)作用必須經(jīng)有受試者參與的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證［38］。進(jìn)入到臨床試驗(yàn)后期，研究者往往需要更大的樣本量來(lái)避免結(jié)果的偶然性，這給試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)、管理能力和成本帶來(lái)了更大的挑戰(zhàn)。

2.應(yīng)用場(chǎng)景：

結(jié)核病防控現(xiàn)實(shí)對(duì)結(jié)核病疫苗的泛用性和有效性提出了更高的要求。首先，新疫苗需要適配更多的應(yīng)用場(chǎng)景。隨著LTBI和耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)的加重，對(duì)暴露后預(yù)防性和治療性疫苗的需求不斷增加。其次，結(jié)核病疫苗需要覆蓋的人群也不斷擴(kuò)大，越來(lái)越多的新型疫苗將HIV感染者等結(jié)核病重點(diǎn)防控人群納入接種人群并進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)。最后，BCG的存在對(duì)新型預(yù)防性疫苗的保護(hù)效力提出了更高的要求：新疫苗應(yīng)能夠彌補(bǔ)BCG的缺陷，提供更長(zhǎng)久的保護(hù)作用［18］。這些要求進(jìn)一步加大了新型結(jié)核病疫苗研發(fā)的難度。

3.有效性評(píng)價(jià)：

結(jié)核病候選疫苗不斷增多，需要更統(tǒng)一高效的指標(biāo)對(duì)疫苗的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。IGRA陽(yáng)性轉(zhuǎn)化率是免疫原性常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但用于暴露后預(yù)防等應(yīng)用場(chǎng)景有效性評(píng)價(jià)的可行性仍有待研究［42］。治療性疫苗的評(píng)價(jià)則更加復(fù)雜：治療過(guò)程的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，存活率、復(fù)發(fā)率等評(píng)價(jià)指標(biāo)的收集耗時(shí)久且隨訪成本高等。隨著結(jié)核病疫苗的應(yīng)用場(chǎng)景愈加廣泛，單一的標(biāo)準(zhǔn)已難以全面地評(píng)價(jià)所有結(jié)核病候選疫苗，但評(píng)價(jià)指標(biāo)過(guò)于繁雜也會(huì)導(dǎo)致候選疫苗的篩選難度增加。因此，需要進(jìn)一步完善新型結(jié)核病疫苗有效性的評(píng)價(jià)體系。

4.研究經(jīng)費(fèi)：

資金短缺是全球結(jié)核病產(chǎn)品研發(fā)的主要阻礙，嚴(yán)重的資金不足導(dǎo)致許多臨床試驗(yàn)進(jìn)展緩慢甚至停滯［18］。TAG自2005年起監(jiān)測(cè)的全球結(jié)核病投資數(shù)據(jù)顯示，直至2021年全球結(jié)核病研究經(jīng)費(fèi)才突破10億美元，2022年仍保持這一投資水平［43］。這一數(shù)額遠(yuǎn)低于2018年《聯(lián)合國(guó)結(jié)核病問(wèn)題政治宣言》中提出的每年20億美元的籌資目標(biāo)。若將通貨膨脹考慮在內(nèi)，2018年以來(lái)實(shí)際投入結(jié)核病研發(fā)的資金甚至有所減少［43］。

缺少投資動(dòng)機(jī)是資金短缺的主要原因。近年來(lái)，隨著WHO“終止結(jié)核病”等戰(zhàn)略的推行，全球結(jié)核病發(fā)病率顯著下降，從2000年的184/10萬(wàn)降至2023年的134/10萬(wàn)［1］，大多集中在第三世界國(guó)家。WHO《2024年全球結(jié)核病報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，2023年?yáng)|南亞地區(qū)（45%）、非洲地區(qū)（23%）和西太平洋地區(qū)（18%）的結(jié)核病估算新發(fā)病人數(shù)占全球的85%以上［1］。全球整體的結(jié)核病新發(fā)病例逐年減少，加之結(jié)核病高發(fā)地區(qū)有限的支付水平，導(dǎo)致研發(fā)結(jié)核病相關(guān)產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)效益有限。私營(yíng)企業(yè)的研發(fā)熱情相對(duì)較低，結(jié)核病研究資金主要來(lái)源于公共部門(mén)和慈善機(jī)構(gòu)。政策治療研究2022年發(fā)布的G-FINDER年度報(bào)告顯示，在過(guò)去10年中，高收入國(guó)家的結(jié)核病相關(guān)研發(fā)資金約63%來(lái)自公共部門(mén)，約20%來(lái)自慈善機(jī)構(gòu)，僅有約14%來(lái)自私營(yíng)制藥和生物技術(shù)公司［44］，而后者才是進(jìn)行新型藥物和疫苗研發(fā)的主力。相比于藥物，新型結(jié)核病疫苗研發(fā)難度更大，更難快速取得經(jīng)濟(jì)效益，投資動(dòng)機(jī)進(jìn)一步減弱。據(jù)TAG報(bào)告，2022年投入結(jié)核病研究中的每1美元平均僅0.13美元用于疫苗的研發(fā)［43］。

四、

總結(jié)與展望

結(jié)核病仍是困擾全球的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，新型結(jié)核病疫苗可能在未來(lái)的結(jié)核病防控工作中發(fā)揮重要作用。目前結(jié)核病疫苗研發(fā)著重于拓展應(yīng)用場(chǎng)景，包含暴露前預(yù)防性、暴露后預(yù)防性以及治療性疫苗。研發(fā)工作同時(shí)也在技術(shù)路線(xiàn)上尋求突破，除傳統(tǒng)的病毒載體疫苗、蛋白/佐劑亞單位疫苗、減毒活疫苗和滅活疫苗外，采用了mRNA技術(shù)的新疫苗也進(jìn)入研發(fā)階段。M72/AS01E、MTBVAC以及采用mRNA技術(shù)的BNT164a1/BNT164b1等候選疫苗前景均值得期待。

新型結(jié)核病疫苗研發(fā)工作仍然面臨著挑戰(zhàn)，核心的問(wèn)題是缺乏投資動(dòng)機(jī)導(dǎo)致的資金短缺。疫苗研發(fā)周期長(zhǎng)、研發(fā)難度較大同樣也是制約新型結(jié)核病疫苗研發(fā)的壁壘?？蓮囊韵?個(gè)方面解決這些問(wèn)題：

①保證研發(fā)資金的供給，由國(guó)家財(cái)政為結(jié)核病疫苗研發(fā)提供部分經(jīng)費(fèi)支持，營(yíng)造高質(zhì)量的結(jié)核病疫苗研發(fā)和創(chuàng)新環(huán)境，提高企業(yè)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的參與度；

② 加強(qiáng)國(guó)際合作，進(jìn)行多中心的臨床試驗(yàn)，從而擴(kuò)大樣本量，降低研發(fā)難度；

③開(kāi)闊研發(fā)思路，在條件允許的情況下進(jìn)行多方位探索，積極從既往的研發(fā)工作中汲取靈感。如MVA85A單獨(dú)使用效果不佳，但作為ChAdOx1.85A的加強(qiáng)免疫則效果較好；DAR-901的原型起初并非設(shè)計(jì)用于結(jié)核病的預(yù)防等。

隨著耐藥結(jié)核病的流行，疫苗在結(jié)核病防控工作中的作用愈發(fā)受到重視。全球新型結(jié)核病疫苗投入臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)，取得了一系列成果。中國(guó)在研結(jié)核病疫苗種類(lèi)較少，技術(shù)路線(xiàn)覆蓋不夠全面，應(yīng)得到更多重視。國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家疾病預(yù)防控制局等部委于2024年11月28日發(fā)布的《全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃（2024-2030年）》強(qiáng)調(diào)：“要跟進(jìn)國(guó)內(nèi)外結(jié)核病新疫苗研發(fā)進(jìn)展，支持新藥、新疫苗的注冊(cè)”［45］。期待新型結(jié)核病疫苗在不遠(yuǎn)的將來(lái)正式投入使用，助力“終止結(jié)核病”策略的實(shí)現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

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撰寫(xiě)| 中華流行病學(xué)雜志

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice