前言

近期，兩項(xiàng)“腫瘤營(yíng)養(yǎng)管理”的國(guó)家自然基金項(xiàng)目發(fā)表結(jié)果，腫瘤合并肌少癥、腫瘤特征性的Warburg效應(yīng)再一次引起關(guān)注。那么，對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，什么樣的營(yíng)養(yǎng)是“合適的營(yíng)養(yǎng)”？為什么要強(qiáng)調(diào)“足量蛋白、特殊營(yíng)養(yǎng)素、合適的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供能比”？本文特別邀請(qǐng)了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院曹彥碩教授帶我們一起深入梳理腫瘤患者的代謝特點(diǎn)及營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)于腫瘤治療的影響，剖析個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略，為臨床腫瘤治療中的營(yíng)養(yǎng)管理提供科學(xué)依據(jù)。

曹彥碩 教授

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

• 北京大學(xué)腫瘤學(xué)博士

• 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師

• 2016-2018年于加拿大瑪格麗特公主癌癥中心（Princess Margarete Cancer Centre）完成專科臨床培訓(xùn)（clinical fellowship）

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青年專家委員會(huì)常務(wù)委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）翻譯小組組長(zhǎng)

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）老年腫瘤專委會(huì)常務(wù)委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）食管腫瘤整合康復(fù)專委會(huì)委員

• 北京癌癥防治學(xué)會(huì)食管癌專委會(huì)秘書長(zhǎng)

• 中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床腫瘤專委會(huì)委員、秘書

• 北京腫瘤防治研究會(huì)消化腫瘤分委會(huì)秘書

最新國(guó)自然研究關(guān)注腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀況及代謝特征，營(yíng)養(yǎng)對(duì)于腫瘤是“協(xié)助治療”甚至可能是“治療”

研究1：肌少癥影響結(jié)直腸癌患者接受靶向治療的療效

惡性腫瘤的患者，尤其是消化道腫瘤患者常常合并肌少癥，多項(xiàng)研究證實(shí)肌少癥影響腫瘤患者的術(shù)后并發(fā)癥、生活質(zhì)量和活動(dòng)功能等1，但其與腫瘤治療預(yù)后或療效關(guān)系的研究較少，近期來(lái)自上海的一項(xiàng)回顧性研究探討了肌少癥對(duì)結(jié)直腸癌（CRC）患者靶向治療療效的預(yù)測(cè)作用2。該研究觀察到，與無(wú)肌少癥的患者相比，患有肌少癥的晚期CRC患者預(yù)后較差，接受呋喹替尼治療的患者療效持續(xù)時(shí)間較短，并且面臨更多的不良事件，尤其是惡心和腹瀉等胃腸道癥狀，這些癥狀會(huì)降低食欲和食物攝入，進(jìn)而加重營(yíng)養(yǎng)狀況惡化和營(yíng)養(yǎng)吸收障礙，從而進(jìn)一步加劇肌少癥。

圖1 不良事件發(fā)生統(tǒng)計(jì)

AST，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L）；ALT，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（U/L）；PLT，血小板（×10^9^/L）

此外，肌少癥與多種營(yíng)養(yǎng)狀況標(biāo)志物（包括白蛋白、前白蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白）、免疫功能指標(biāo)（如NK細(xì)胞）、炎癥標(biāo)志物（如IL-6）、生活質(zhì)量評(píng)分和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)表現(xiàn)出強(qiáng)相關(guān)性。

研究2：“調(diào)節(jié)腫瘤代謝（Warburg效應(yīng)）”可能是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)

另一項(xiàng)國(guó)家自然基金項(xiàng)目發(fā)表的一篇文章綜述了“限糖”對(duì)腫瘤的影響及作用機(jī)制，并闡述了潛在的飲食干預(yù)措施3。該文指出，飲食可以通過(guò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)代謝物水平，從而對(duì)腫瘤進(jìn)展產(chǎn)生直接影響和間接影響。主要機(jī)制包括：（1）直接改變與腫瘤細(xì)胞增殖或凋亡相關(guān)的信號(hào)通路；（2）通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可用性或免疫細(xì)胞功能，間接影響腫瘤進(jìn)展；（3）通過(guò)改變腸道微生物群的組成或代謝活性影響腫瘤發(fā)展。作為重要營(yíng)養(yǎng)素的飲食糖類在腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。葡萄糖是多種代謝途徑的重要物質(zhì)，癌細(xì)胞嚴(yán)重依賴它來(lái)生長(zhǎng)、增殖和侵襲。限制葡萄糖可限制快速增殖的腫瘤細(xì)胞，并提高癌癥患者化療和放療的效果。熱量限制（CR）、禁食和生酮飲食（KD）均顯示出抗腫瘤效果。高果糖飲食通常會(huì)增加腫瘤的發(fā)生率和多樣性，增強(qiáng)的果糖代謝是其促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的主要原因。甘露糖作為葡萄糖的異構(gòu)體，已被證明對(duì)多種腫瘤具有抗癌效果。大多數(shù)研究表明，攝取的甘露糖可以通過(guò)干擾葡萄糖代謝、降解細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）、減少炎癥、誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）極化以及修飾癌細(xì)胞上甘露糖受體（MR）來(lái)發(fā)揮腫瘤抑制作用或增強(qiáng)治療效果?？傊?strong>飲食糖干預(yù)在腫瘤治療中顯示出潛在的臨床價(jià)值。然而，鑒于代謝過(guò)程的復(fù)雜性，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其可行性。此外，必須通過(guò)適當(dāng)?shù)姆謱臃椒榛颊咧贫▊€(gè)性化方案。

回顧腫瘤患者肌少癥、糖代謝異常的理論基礎(chǔ)

炎癥、攝入不足、高分解共同導(dǎo)致肌少癥

腫瘤細(xì)胞代謝重編程不僅導(dǎo)致機(jī)體代謝功能紊亂，中晚期腫瘤還常常伴有肌肉組分的丟失。在分子機(jī)制上，腫瘤患者的肌肉減少主要與促炎因子、食欲下降等原因引起的進(jìn)食不足、高代謝狀態(tài)造成骨骼肌蛋白質(zhì)分解加速和蛋白質(zhì)合成不足有關(guān)。一方面，腫瘤患者促炎因子、轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）以及身體能量過(guò)度消耗的高代謝狀態(tài)會(huì)加速肌肉蛋白質(zhì)分解；另一方面，腫瘤患者的治療不良反應(yīng)以及腫瘤本身，可能引起的繼發(fā)性癥狀如惡心、抑郁、疼痛、吞咽困難、口腔炎癥等可導(dǎo)致患者能量攝入減少，以及部分腫瘤患者肌肉生長(zhǎng)抑制素水平增高、性激素不足等，均可引起肌肉蛋白質(zhì)合成不足，最終導(dǎo)致肌肉減少癥的發(fā)生1。

此外，腫瘤治療通過(guò)多種方式影響骨骼肌變化，手術(shù)和放療作為局部治療手段可損害治療區(qū)域的骨骼肌強(qiáng)度，而化療、激素治療、免疫治療和靶向治療作為全身性治療，可對(duì)機(jī)體組成和肌肉強(qiáng)度產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響。由于肌肉是機(jī)體代謝和免疫的主要調(diào)節(jié)因素，因此，肌肉減少會(huì)增加腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并且肌肉減少可能導(dǎo)致腫瘤患者化療毒性增加，也與術(shù)后并發(fā)癥和較高死亡率有關(guān)1。

再談“Warburg效應(yīng)”—腫瘤細(xì)胞的嗜糖特性

從腫瘤代謝特征來(lái)看，通過(guò)“限糖”抑制腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制主要基于“Warburg 效應(yīng)”。1924年，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Otto Warburg發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的代謝模式與正常細(xì)胞截然不同，癌細(xì)胞即使在有足夠氧氣支持線粒體氧化磷酸化的情況下，也傾向于將葡萄糖“發(fā)酵”成乳酸，這一現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”3。

近年來(lái)，Warburg效應(yīng)得到了廣泛研究并取得諸多進(jìn)展。2021年《Nature》期刊研究發(fā)現(xiàn)，在TME中，髓系細(xì)胞攝取腫瘤內(nèi)葡萄糖能力最強(qiáng)，T細(xì)胞次之。這種細(xì)胞內(nèi)在程序驅(qū)動(dòng)的營(yíng)養(yǎng)分配方式，通過(guò)mTORC1信號(hào)通路及與葡萄糖和谷氨酰胺代謝相關(guān)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。抑制谷氨酰胺攝取可增強(qiáng)腫瘤駐留細(xì)胞類型的葡萄糖攝取，表明谷氨酰胺代謝抑制葡萄糖攝取，而TME中葡萄糖并非限量因子。由此可見，細(xì)胞內(nèi)在程序驅(qū)動(dòng)免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞分別優(yōu)先獲取葡萄糖和谷氨酰胺。利用細(xì)胞選擇性營(yíng)養(yǎng)分配有望開發(fā)出調(diào)控或監(jiān)測(cè)TME中特定細(xì)胞群代謝程序和活動(dòng)的治療方法及成像策略4。

2024年的一篇綜述指出，Warburg效應(yīng)在肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡、免疫逃逸、血管生成等多個(gè)方面來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)抑制糖酵解途徑中的限速酶可以提高肝細(xì)胞癌靶向藥物的療效，降低藥物耐藥性5。2024年的另一篇綜述總結(jié)道，Warburg效應(yīng)主要通過(guò)影響癌細(xì)胞的有氧糖酵解途徑來(lái)影響癌癥的發(fā)生，涉及的關(guān)鍵酶包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUTs）、己糖激酶（HKs）、磷酸果糖激酶（PFKs）、乳酸脫氫酶（LDHs）和丙酮酸激酶 M2（PKM2）。此外，轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子和蛋白的表達(dá)，如叉頭框蛋白M1（FOXM1）、p53、NF-κB、缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）和癌基因（c-Myc），也可影響癌癥進(jìn)展。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）和環(huán)狀RNA在直接調(diào)控Warburg效應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。此外，基因突變、腫瘤微環(huán)境重塑和免疫系統(tǒng)相互作用與Warburg效應(yīng)密切相關(guān)。因此，針對(duì)Warburg效應(yīng)的藥物開發(fā)在腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大潛力6。還有研究表明，Warburg效應(yīng)與腫瘤耐藥密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)激活乳酸脫氫酶、抑制丙酮酸代謝而產(chǎn)生大量乳酸，并在線粒體中進(jìn)行能量代謝重編程，從而影響抗腫瘤藥物的療效7。

腫瘤患者“足蛋白”“好脂肪”“限糖”營(yíng)養(yǎng)管理的重要性

足量蛋白+n-3多不飽和脂肪酸營(yíng)養(yǎng)改善肌少癥，提高抗腫瘤治療療效

營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是提高肌肉合成代謝、降低分解代謝、減少肌肉損失、改善肌少癥的核心。應(yīng)保證患者達(dá)到蛋白的正平衡，即：蛋白質(zhì)合成＞蛋白質(zhì)分解。國(guó)內(nèi)外指南推薦：腫瘤患者蛋白質(zhì)的攝入量應(yīng)達(dá)到1.2~1.5 g/(kg.d)，消耗嚴(yán)重的患者需要更多的蛋白質(zhì)8-9。

而免疫營(yíng)養(yǎng)是一種對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的免疫、代謝和炎癥變化具有重要調(diào)節(jié)作用的靶向性營(yíng)養(yǎng)治療，是腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療的重要分支，已在手術(shù)、放化療及腫瘤并發(fā)癥治療等多個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。免疫增強(qiáng)型配方中添加了如谷氨酰胺及n-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）等免疫營(yíng)養(yǎng)素10。研究顯示n-3 PUFA對(duì)于調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和維持肌肉質(zhì)量具有重要作用1。此外，n-3 PUFA對(duì)癌癥相關(guān)并發(fā)癥，如疼痛、副腫瘤綜合征、抑郁和惡病質(zhì)和厭食癥綜合征等也具有獲益9。相關(guān)研究表明，對(duì)比接受腸內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)治療組，接受富含n-3多不飽和脂肪酸的免疫營(yíng)養(yǎng)治療組的存活時(shí)間比對(duì)照組生存時(shí)間延長(zhǎng)17個(gè)月11。

《中國(guó)成人患者腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨床應(yīng)用指南（2023版）》強(qiáng)調(diào)，腫瘤特異型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)配方提高了脂肪供能比（50%），富含n-3 PUFA，可改善食欲，維持體重和（或）肌肉量，且具有抗炎作用，有助于防治腫瘤惡病質(zhì)12。《腫瘤患者口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充制劑選擇專家共識(shí)（2024版）》13和《腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)治療指南》14也推薦存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤患者，如擬接受大手術(shù)，口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑選擇免疫增強(qiáng)配方可能獲益。

此外，一項(xiàng)針對(duì)食管鱗癌小鼠模型的研究探索了免疫營(yíng)養(yǎng)素與PD - 1單抗聯(lián)合治療的潛在協(xié)同作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含有n-3 PUFA的免疫營(yíng)養(yǎng)與PD-1單抗聯(lián)合使用時(shí)，在小鼠食管鱗癌模型中表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效果。具體機(jī)制包括：其一，免疫營(yíng)養(yǎng)素顯著改善了小鼠的整體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，推測(cè)在臨床中也可能提高患者的治療反應(yīng)；其二，在腫瘤微環(huán)境中，CD3-T細(xì)胞的水平顯著提高，表明免疫營(yíng)養(yǎng)素可能通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞活性來(lái)協(xié)同PD - 1單抗的抗腫瘤作用；其三，在分子水平上，免疫營(yíng)養(yǎng)素提高了白介素12（IL - 12）、伽馬干擾素（IFN - γ）和粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM - CSF）的水平，同時(shí)降低了趨化因子CXCL12的表達(dá)，而這些分子在抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，尤其是GM - CSF在放療和免疫治療中的協(xié)同作用已在其他研究中得到驗(yàn)證15。

降低“碳水”供能比，可為腫瘤患者帶來(lái)獲益

基于Warburg效應(yīng)，多項(xiàng)研究表明，降低碳水化合物的供能比，提高脂肪供能比可抑制腫瘤糖酵解16、高脂飲食可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移17、脂質(zhì)代謝在腫瘤微環(huán)境中可促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)18。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)指南均建議提高腫瘤患者的脂肪供能比，降低碳水化合物的供能比。《CSCO惡性腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)治療指南（2024）》提出，對(duì)合并胰島素抵抗伴體重下降的患者，建議以《膳食指南》推薦為基準(zhǔn)，提高脂肪供能比例，降低碳水化合物供能比例9。《2022腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療的基本原則》指出，荷瘤患者尤其是進(jìn)展期腫瘤患者，建議提高脂肪、降低碳水化合物供能比，二者供能比例可以達(dá)到1：1，甚至脂肪供能更多8?！赌[瘤放射治療患者營(yíng)養(yǎng)治療指南（2022年）》建議對(duì)于惡性腫瘤放療前患者，適當(dāng)減少碳水化合物在總能量中的供能比，提高蛋白質(zhì)和脂肪的供能比19。

小結(jié)

綜上所述，腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)管理至關(guān)重要。深入了解腫瘤患者的代謝特點(diǎn)，特別是Warburg效應(yīng)等關(guān)鍵代謝特征，有助于明確營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的靶點(diǎn)。肌少癥和營(yíng)養(yǎng)不良是影響腫瘤患者治療預(yù)后的重要因素，通過(guò)降低碳水化合物比例、提高脂肪供能比、補(bǔ)充抗炎增肌營(yíng)養(yǎng)素等營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略，可改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，并有望增強(qiáng)治療效果。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況制定個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案，將營(yíng)養(yǎng)支持整合到腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理中，以全面提升腫瘤患者的治療結(jié)局。

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