文 | 氨基觀察

在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，總生存期（OS）始終是衡量藥物療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”。這一指標(biāo)直接關(guān)聯(lián)患者“活得更久”的核心需求，是藥物臨床價值最直觀的體現(xiàn)。

但基于客觀現(xiàn)實——為讓患者更快用上新藥，過去十余年間，F(xiàn)DA在加速審批通道中，頻繁允許腫瘤藥物采用替代終點加速審批：

包括無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）乃至微小殘留病灶（MRD）等。

這種監(jiān)管靈活性確實加快了藥物上市節(jié)奏，讓不少身處絕境的患者提前獲得治療機(jī)會；當(dāng)然，也有越來越多藥企借助這一機(jī)制，加速推動藥物上市以搶占市場。

只是如今，依賴替代終點的研發(fā)路徑，難度正不斷加大。

日前，F(xiàn)DA發(fā)布《腫瘤臨床試驗中總生存期評估方法指南草案》（以下簡稱《草案》），首次系統(tǒng)提出OS在隨機(jī)對照試驗中的統(tǒng)計設(shè)計與監(jiān)管考量。

該《草案》明確：在可行的情況下，總生存期應(yīng)作為臨床試驗的主要終點；即便OS不被設(shè)為主要終點，藥企也必須收集并提交完整的生存數(shù)據(jù)，以此支撐藥物安全性與療效的最終評價。

若該草案最終通過并實施，意味著腫瘤藥物的研發(fā)門檻將進(jìn)一步提升：藥企需更聚焦于OS這一核心指標(biāo)，研發(fā)設(shè)計與數(shù)據(jù)收集的嚴(yán)謹(jǐn)性、復(fù)雜性也將隨之增加。

/ 01 /FDA的新態(tài)度

FDA出臺《草案》背后，旨在從臨床試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)收集到上市后監(jiān)管的全鏈條，強(qiáng)化OS的核心地位。

首先，F(xiàn)DA明確要求：所有支持藥物或生物制品上市申請的隨機(jī)對照腫瘤臨床試驗，無論OS是否被設(shè)為主要療效終點，均必須納入OS評估。即便是此前因特殊情況以MRD（微小殘留病灶）為主要終點的腫瘤試驗，也需同步收集并分析OS數(shù)據(jù)，不能再以MRD的短期改善為由，忽視對患者長期生存數(shù)據(jù)的追蹤。

更關(guān)鍵的是，指南首次將OS正式定義為“預(yù)先制定的安全重點”，并從試驗設(shè)計到數(shù)據(jù)整理提出了嚴(yán)格要求。這意味著，在臨床試驗設(shè)計階段，研究團(tuán)隊就需科學(xué)選擇分層檢驗方法、明確雙盲試驗設(shè)計細(xì)節(jié)，通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆桨冈O(shè)計避免數(shù)據(jù)失真，從而更準(zhǔn)確地收集OS結(jié)果。

在數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)層面，F(xiàn)DA強(qiáng)制要求OS數(shù)據(jù)必須“充分成熟”——即必須覆蓋疾病的中位生存期，杜絕因隨訪時間不足導(dǎo)致的誤判。這一規(guī)定明確禁止藥企為急于得出結(jié)論而縮短隨訪時間，避免因數(shù)據(jù)不成熟引發(fā)假陽性或假陰性結(jié)果，確保OS數(shù)據(jù)能真實反映藥物對患者生存的影響。

而最具約束力的措施在于上市后監(jiān)管，基于替代終點通過加速審批上市的藥物，其上市后確證性試驗必須以O(shè)S為核心驗證指標(biāo)，若未達(dá)標(biāo)將面臨退市風(fēng)險。

此外，F(xiàn)DA在臨床試驗設(shè)計上也做了補(bǔ)充限制，尤其是對交叉設(shè)計的使用進(jìn)行嚴(yán)格約束，僅允許在“缺乏有效治療手段的后線治療”場景中采用交叉設(shè)計，且需預(yù)設(shè)敏感性分析以排除干擾因素——這進(jìn)一步壓縮了藥企通過試驗設(shè)計“美化”數(shù)據(jù)的空間。

顯然，F(xiàn)DA此次對OS的監(jiān)管強(qiáng)化，并非單一政策調(diào)整，而是經(jīng)過全方位準(zhǔn)備的系統(tǒng)性改革，旨在倒逼腫瘤藥物研發(fā)回歸以患者生存獲益為核心的本質(zhì)。

/ 02 /并不意外的趨勢

FDA的監(jiān)管收緊并不讓人意外。

過去，F(xiàn)DA對臨床終點OS的監(jiān)管相對“放松”，這導(dǎo)致在腫瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域，不少藥物即便初始設(shè)定以O(shè)S為主要終點，最終也能憑借無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）等次要替代終點成功上市。

這種“曲線獲批”的路徑成了行業(yè)內(nèi)的常見操作，而在加速審批通道中，替代終點的使用更為普遍。部分藥企甚至鉆了加速審批的空子：將更多精力放在優(yōu)化替代終點數(shù)據(jù)上，卻滯后啟動確認(rèn)性試驗，甚至不開展確認(rèn)性試驗，并未真正追求患者的生存獲益。

據(jù)統(tǒng)計，2013-2017年期間，通過加速審批上市的46款抗癌藥中，僅63%成功轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，且僅43%在驗證性試驗中顯示出臨床獲益。這意味著，近一半藥物未能通過OS驗證——患者雖用上了新藥，卻未獲得真正的生存改善。

同樣值得警惕的是，2024年美國癌癥研究協(xié)會大會上展示的數(shù)據(jù)更令人擔(dān)憂：半數(shù)以上（57%）的腫瘤藥物在獲得加速審批后的五年隨訪中，并未顯示出OS層面的臨床獲益。

若繼續(xù)依賴替代終點“快速放行”藥物，會導(dǎo)致更多“數(shù)據(jù)好看”但無法為患者帶來生存獲益的藥物流入市場——這不僅浪費(fèi)醫(yī)療資源，還可能讓患者承受不必要的藥物毒性風(fēng)險?；谶@一邏輯，F(xiàn)DA收緊監(jiān)管其實是必然選擇。

事實上，過去幾年，F(xiàn)DA對OS的要求已在逐步提高。當(dāng)然，這并不意味著FDA希望放緩新藥上市節(jié)奏，而是旨在強(qiáng)化OS作為腫瘤藥物審批的“金標(biāo)準(zhǔn)”，更本質(zhì)的是回歸“以患者為中心”的監(jiān)管核心。

值得關(guān)注的是，F(xiàn)DA在文件中也明確表述：仍會保留“快速通道”的靈活性，但需確保藥物最終能為患者帶來真實的生存獲益。歸根結(jié)底，F(xiàn)DA對OS的堅持，本質(zhì)上是對患者生命的尊重。

此外，針對OS作為主要終點的具體認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA還開放了討論通道，尋求社會各界對腫瘤藥物審批的差異化建議，旨在通過多方參與提升政策制定的科學(xué)性與適用性。

/ 03 /行業(yè)新一輪洗牌？

無論如何，F(xiàn)DA對腫瘤藥物審批的態(tài)度調(diào)整，大概率將引發(fā)行業(yè)新一輪洗牌。

市場對這一政策變化的整體態(tài)度可概括為“謹(jǐn)慎但不悲觀”——既擔(dān)憂短期挑戰(zhàn)，也期待長期行業(yè)價值的提升。

“謹(jǐn)慎”的核心顧慮集中在藥物研發(fā)成本與周期的雙重上升。OS評估需覆蓋疾病的中位生存期，而不同癌癥的中位生存期差異顯著：例如肺癌中位OS約3年，這意味著后續(xù)藥物隨訪需至少3年以上；乳腺癌等生存期更長的適應(yīng)癥，隨訪時間可能更久。這將導(dǎo)致新藥上市周期延長數(shù)年，既打亂企業(yè)的商業(yè)化布局節(jié)奏，也可能降低患者對新藥的期待。

更棘手的是成本問題。OS數(shù)據(jù)收集涉及長期隨訪、各類事件核實等工作，還需進(jìn)行分層調(diào)整以排除干擾因素，試驗設(shè)計也需優(yōu)化以避免交叉設(shè)計導(dǎo)致的數(shù)據(jù)失真——這些環(huán)節(jié)都會大幅增加研發(fā)投入。據(jù)估算，單個臨床試驗成本可能上升30%甚至更多，這對資金儲備有限的中小Biotech而言，壓力尤為突出。

而“不悲觀”的觀點，則源于對行業(yè)長期健康發(fā)展的期待。一方面，OS評估標(biāo)準(zhǔn)的明確，能減少因依賴替代終點（如PFS、ORR）引發(fā)的“藥物漏洞”，避免企業(yè)通過調(diào)整替代終點判定標(biāo)準(zhǔn)來“美化”數(shù)據(jù)；另一方面，強(qiáng)化OS結(jié)果要求，能推動藥物研發(fā)回歸“以患者生存獲益為核心”的本質(zhì)，有助于提升患者、醫(yī)生及機(jī)構(gòu)對創(chuàng)新藥的信任。此外，樂觀者也注意到，F(xiàn)DA并未采取“一刀切”的監(jiān)管方式，而是為行業(yè)留足了靈活度：對于缺乏有效治療手段的后線治療，仍允許使用交叉設(shè)計；針對罕見腫瘤等特殊場景，也保留了進(jìn)一步探討的空間。

值得注意的是，若FDA正式推行以O(shè)S為核心的審批條例，Biotech與BigPharma受到的影響將呈現(xiàn)明顯分化。

對中小Biotech而言，短期陣痛難以避免。部分中小Biotech的資金僅能支撐1-2個臨床試驗項目，甚至局限于人員較少的早期臨床，而長期隨訪帶來的額外成本可能直接導(dǎo)致項目中斷。更關(guān)鍵的是，不少Biotech將BD交易作為重要商業(yè)化路徑，若其管線僅依賴替代終點、缺乏OS數(shù)據(jù)支撐，收購方會擔(dān)憂后續(xù)確證性試驗失敗的風(fēng)險，合作意愿將顯著下降——這也會間接增加Biotech的融資難度。

但從長期來看，此次調(diào)整也暗藏機(jī)遇。部分缺乏實力、僅靠替代終點“講故事”的Biotech退出后，市場資源將向擁有真實OS獲益的優(yōu)質(zhì)項目傾斜。這類企業(yè)若能在創(chuàng)新藥研發(fā)基礎(chǔ)上優(yōu)化臨床試驗設(shè)計，憑借確鑿的OS獲益證據(jù)，有望成為資本新寵。

對BigPharma而言，F(xiàn)DA的新要求則是鞏固自身優(yōu)勢的契機(jī)。一方面，BigPharma擁有充足的資金儲備，能夠承擔(dān)長期隨訪帶來的額外成本，即便單個臨床試驗成本上升，也不會對整體研發(fā)投入造成過大沖擊；另一方面，在臨床試驗的專業(yè)性與數(shù)據(jù)積累上，BigPharma也具備顯著優(yōu)勢?？梢灶A(yù)期，F(xiàn)DA正式執(zhí)行該標(biāo)準(zhǔn)后，Biotech的生存空間將大幅收縮，BigPharma可借此機(jī)會通過收購快速擴(kuò)充管線。當(dāng)然，BigPharma也需應(yīng)對挑戰(zhàn)，例如需對現(xiàn)有管線進(jìn)行全面評估，尤其是通過加速審批上市的項目，需補(bǔ)充OS確證性試驗。

顯然，作為全球醫(yī)藥監(jiān)管體系的領(lǐng)頭羊，F(xiàn)DA的每一個動作都牽動著行業(yè)神經(jīng)。這場以O(shè)S為核心的監(jiān)管改革，已在潛移默化中影響著腫瘤藥物研發(fā)的格局。