▲多重福利來襲，點(diǎn)擊即可預(yù)約

嵌合抗原受體（CAR）工程化免疫細(xì)胞療法是近年來腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重大突破，尤其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如急性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤）中取得了顯著療效。目前已獲FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品均依賴于體外（ex vivo）工程化技術(shù)，即從患者體內(nèi)分離T細(xì)胞，在體外通過病毒載體導(dǎo)入CAR基因并擴(kuò)增后再回輸體內(nèi)。然而，該過程存在制造周期長(zhǎng)、成本高、個(gè)體差異大等問題，限制了其臨床普及。

近年來，體內(nèi)CAR工程（in vivo CAR engineering）作為一種新興策略，正迅速發(fā)展。通過納米顆粒、病毒載體或生物支架等平臺(tái)，直接在體內(nèi)將CAR基因遞送至免疫細(xì)胞，具備“即用型”、低成本、無需細(xì)胞采集和個(gè)體制造等優(yōu)勢(shì)，展示出在癌癥、感染、自身免疫疾病等多種適應(yīng)癥中的廣闊應(yīng)用前景。

2025年5月16日，加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的Lili Yang團(tuán)隊(duì)在《

Nature Reviews Immunology

體內(nèi)CAR-T細(xì)胞工程的策略

體內(nèi)CAR-T細(xì)胞工程通過在患者體內(nèi)直接誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)CAR，規(guī)避了體外擴(kuò)增、病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)等繁瑣步驟。常用方法包括脂質(zhì)納米顆粒包裹mRNA或DNA、聚合物納米粒、慢病毒、腺相關(guān)病毒以及可植入支架系統(tǒng)。LNP–mRNA具備高安全性和制造便利性，但表達(dá)持續(xù)時(shí)間短；聚合物–DNA遞送可增強(qiáng)持久性，但存在基因整合風(fēng)險(xiǎn)；病毒載體則能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期表達(dá)，但需關(guān)注插入突變與免疫原性。支架系統(tǒng)則通過局部免疫微環(huán)境引導(dǎo)T細(xì)胞工程化，適合治療實(shí)體瘤。各平臺(tái)在靶向性、表達(dá)持續(xù)性、制造成本與免疫反應(yīng)方面各具優(yōu)勢(shì)與局限。

圖1： 體外自體和異體CAR-T細(xì)胞治療與體內(nèi)CAR-T細(xì)胞治療的概覽

圖2： 當(dāng)前T細(xì)胞體內(nèi)CAR工程的策略與機(jī)制

其他免疫細(xì)胞的體內(nèi)CAR工程

除T細(xì)胞外，研究也擴(kuò)展至體內(nèi)工程化自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞由于具備主動(dòng)攝取納米顆粒的能力，尤其適合用于遞送CAR基因。相關(guān)研究展示了在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中引入CAR后，其可重塑為M1型促炎表型并增強(qiáng)抗腫瘤活性。遞送方式包括LNP、聚合物、納米水凝膠系統(tǒng)等，可通過靜脈或腫瘤內(nèi)注射實(shí)現(xiàn)特異性表達(dá)。在模型中，這些CAR-巨噬細(xì)胞或CAR-微膠質(zhì)細(xì)胞成功清除腫瘤殘余并誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫記憶，顯示出應(yīng)用于實(shí)體瘤和腦瘤的潛力。

圖3： 體內(nèi)CAR巨噬細(xì)胞工程在臨床前模型中的應(yīng)用實(shí)例

超越癌癥的體內(nèi)CAR工程應(yīng)用

CAR技術(shù)的應(yīng)用正從腫瘤免疫拓展到感染性疾病、自身免疫病和器官纖維化等領(lǐng)域。例如，靶向B細(xì)胞抗原（如CD19、BCMA、CD20）的CAR-T細(xì)胞已用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和天皰瘡等疾病的治療研究中。針對(duì)HIV、乙肝病毒（HBV）等也開發(fā)了靶向病毒抗原的CAR-T細(xì)胞。在小鼠模型中，CD5靶向LNP成功在T細(xì)胞中誘導(dǎo)FAP-CAR表達(dá)，清除心肌纖維化并恢復(fù)心功能。上述研究表明，CAR工程不僅局限于腫瘤，還可用于控制慢性炎癥、調(diào)節(jié)免疫平衡，拓展了其臨床適用范圍。

體內(nèi)與體外CAR工程的對(duì)比

體外CAR-T療法需要復(fù)雜的細(xì)胞采集、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)與擴(kuò)增過程，成本高、周期長(zhǎng)，且通常需淋巴清除預(yù)處理。而體內(nèi)CAR工程則為“即用型”治療，能夠顯著簡(jiǎn)化制造流程，降低成本并縮短治療周期。納米顆粒和病毒載體遞送策略各具優(yōu)勢(shì)，前者表達(dá)短暫但可重復(fù)給藥，后者表達(dá)持久但存在插入突變風(fēng)險(xiǎn)。體內(nèi)方法尚需克服轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、劑量控制與免疫清除等問題，但具備良好的擴(kuò)展性與個(gè)性化潛力，尤其適合早期干預(yù)、聯(lián)合治療及靶向多個(gè)抗原的靈活應(yīng)用。

圖4： 體內(nèi)CAR工程的聯(lián)合治療策略

【結(jié)論】

體內(nèi)CAR工程作為一種新興免疫治療策略，展示出在癌癥及非癌疾病治療中的廣泛前景。它突破了傳統(tǒng)CAR-T療法在制造、物流和安全性方面的限制，通過非病毒或病毒平臺(tái)實(shí)現(xiàn)原位T細(xì)胞工程化，提供成本更低、治療更快的解決方案。盡管仍面臨效率、安全性、劑量可控性及長(zhǎng)期療效等挑戰(zhàn)，臨床前數(shù)據(jù)已展現(xiàn)出其在實(shí)體瘤、纖維化、自身免疫等領(lǐng) 域的巨大潛力。隨著遞送系統(tǒng)優(yōu)化與安全機(jī)制的完善，體內(nèi)CAR工程有望成為下一代免疫治療的核心技術(shù)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41577-025-01174-1

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