導(dǎo)語

事實上，人體的衰老速度并非平均推進，而是隱藏著幾個關(guān)鍵的年齡拐點。

人不知道從哪一刻開始，突然感覺自己老了。也許是鏡子里那道皺紋頑固地“駐扎”在眼角，也許是爬個三四層樓就氣喘如牛，又或者是走進廚房卻忘了自己要找什么。就像人生旅途里某個隱秘的分岔口，身體的運轉(zhuǎn)軌跡在不知不覺中發(fā)生了轉(zhuǎn)向。這種“斷崖式衰老”的感覺可不是心理作用，而是藏在身體里的“時間密碼”在作祟，它們早已刻進了器官和分子的年輪里。

最近，發(fā)表于Cell的一項研究[1]就揭示了這樣一條驚心動魄的衰老時間線：30歲左右是衰老軌跡的“起筆”，內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)開始松動，主動脈也走上偏移之路；而到了45—55歲，一場“分子級聯(lián)風(fēng)暴”席卷全身，多數(shù)器官的蛋白質(zhì)組在這一階段發(fā)生劇烈變動，標(biāo)志著多系統(tǒng)衰老進入加速賽道。

衰老從分子間的失調(diào)開始

蛋白質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)維持生命活動的核心力量。從合成、折疊、修飾，到運輸和降解，它們構(gòu)建起一整套精密的“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)”系統(tǒng)，確保細(xì)胞能夠高效而有序地運轉(zhuǎn)。然而，隨著年齡的增長，這個系統(tǒng)逐漸失衡，蛋白質(zhì)開始頻繁出現(xiàn)錯誤折疊、異常聚集以及功能障礙，進而破壞細(xì)胞與組織的正常功能，也在無形之中推動著衰老的發(fā)生與發(fā)展。

結(jié)果顯示，在年輕時期本來配合默契的mRNA與蛋白，隨著時間推移逐漸失去一致性，這種“配合的瓦解”在脾臟、骨骼肌和淋巴結(jié)中尤為明顯。同時，錯誤折疊的淀粉樣蛋白不斷堆積，長期激活免疫系統(tǒng)，令補體通路持續(xù)處于高負(fù)荷狀態(tài)，營造出一種如“慢火煮湯”般的炎癥環(huán)境，日復(fù)一日地消磨著組織的功能。

衰老常被比喻為一場“靜悄悄的風(fēng)暴”，而蛋白質(zhì)組學(xué)的視角揭示了這場風(fēng)暴的真實模樣。隨著年齡的增長，不同組織中的蛋白質(zhì)譜系發(fā)生了顯著變化，大量與衰老相關(guān)的差異表達(dá)蛋白（DEPs）被識別出來。有些變化僅局限于特定器官，而另一些則跨越多個組織，呈現(xiàn)出一致的上調(diào)或下調(diào)趨勢。

在這些共同改變的蛋白中，血清淀粉樣蛋白P（SAP）尤為突出。它在多種組織中隨年齡顯著上升，并與血管老化和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，這些DEPs主要集中在免疫反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)維持等生物學(xué)過程之中，提示這些通路在衰老進程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

30歲“風(fēng)暴”初起，

45–55歲，蛋白質(zhì)組的重塑關(guān)鍵期

在這一導(dǎo)航圖中，衰老進程被劃分為早期、中期和晚期，并追蹤各階段的差異表達(dá)蛋白（DEPs）。結(jié)果顯示，在大約30歲的早期階段，雖然大多數(shù)組織的DEPs比例仍然偏低，但主動脈、脾臟和腎上腺已經(jīng)出現(xiàn)明顯波動，尤其是腎上腺的變化最為顯著，這提示內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)的擾動可能是系統(tǒng)性衰老的早期觸發(fā)因素。

進入中年階段，DEPs在全壽命衰老DEPs中占據(jù)了較大比例，這一時期主要表現(xiàn)為體液免疫與補體系統(tǒng)的放大，以及RNA剪接失調(diào)的加劇。尤其在45至55歲這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)折期，多數(shù)器官的蛋白質(zhì)組發(fā)生了急劇重塑，其中主動脈表現(xiàn)出最顯著且持續(xù)的波動，成為全身最敏感的器官。同時，胰腺和脾臟也呈現(xiàn)持續(xù)的蛋白質(zhì)組重排，反映出代謝和免疫功能的逐漸衰退。

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控細(xì)胞生長、存活和血管功能的分泌蛋白GAS6在衰老的主動脈組織和循環(huán)系統(tǒng)中顯著富集，并能直接誘導(dǎo)人類血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)衰老表型。體內(nèi)實驗顯示，GAS6不僅加速了中年小鼠的運動功能衰退，還推動了多器官的衰老過程。與之類似，其他衰老相關(guān)分泌因子，如GPNMB、COMP、HTRA1和IGFBP7，也被證實能夠誘導(dǎo)血管細(xì)胞衰老。這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了血管衰老不僅是組織內(nèi)部的退行性變化，還受到循環(huán)系統(tǒng)中衰老分泌蛋白的直接調(diào)控。

總的來說，這項研究揭示了與年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)變化軌跡和特征，發(fā)現(xiàn)血管老化較早發(fā)生并對老化特別敏感，同時識別出在血管和全身老化中起作用的循環(huán)衰老蛋白。

衰老是非線性的

事實上，人體的衰老速度并非平均推進，而是隱藏著幾個關(guān)鍵的年齡拐點。一旦越過這些節(jié)點，衰老就像多米諾骨牌一樣加速展開，器官功能、免疫反應(yīng)乃至整體健康風(fēng)險都會被拉上“加速檔”。發(fā)表于Nature子刊Nature Aging的一項研究[2]揭示，人類衰老是一個非線性的動態(tài)過程，在44歲和60歲這兩個時期，身體會出現(xiàn)明顯失調(diào)，跨過這兩個歲數(shù)后，衰老相關(guān)疾病的患病率和死亡風(fēng)險顯著加快。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，60歲左右是一個關(guān)鍵節(jié)點，此時發(fā)生了廣泛而顯著的分子變化。例如，與氧化應(yīng)激相關(guān)的通路明顯增強，同時與mRNA穩(wěn)定性和自噬相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)模塊也出現(xiàn)顯著波動。這些過程都是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和清除受損成分的重要機制，與衰老密切相關(guān)。

不僅如此，衰老拐點還反映在疾病風(fēng)險上。血尿素氮隨年齡上升顯著增加，提示腎功能非線性下降；血清和血漿葡萄糖的動態(tài)變化也預(yù)示2型糖尿病風(fēng)險隨年齡增長而加快。這些臨床指標(biāo)的變化進一步佐證了分子水平的“斷崖式衰老”。

總體來看，這項研究通過多層生物數(shù)據(jù)確認(rèn)了人體衰老的非線性模式和關(guān)鍵拐點，明確指出40歲和60歲是人類“斷崖式衰老”的關(guān)鍵時間節(jié)點。

看來，當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)自己“突然老了”的時候，不妨慢下來，給這些“危險信號”一些關(guān)注，別等到各種疾病找上門才開始行動！

仍需指出的是，研究[1]缺乏對大腦、腎臟和生殖系統(tǒng)等關(guān)鍵器官的研究，影響結(jié)果的普適性；研究[2]納入本研究的對象集中在25-75歲之間，無法檢測超過該年齡范圍的其他“拐點”。

參考資料：

[1]Ding, Y., Zuo, Y., Zhang, B., Fan, Y., Xu, G., Cheng, Z., Ma, S., Fang, S., Tian, A., Gao, D., Xu, X., Wang, Q., Jing, Y., Jiang, M., Xiong, M., Li, J., Han, Z., Sun, S., Wang, S., Qu, J., Zhang, W., & Liu, G.-H. (2025). Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures. Cell, 188(1–22). https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.047

[2]Shen, X., Wang, C., Zhou, X. et al. Nonlinear dynamics of multi-omics profiles during human aging. Nat Aging 4, 1619–1634 (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00692-2

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