科學(xué)技術(shù)的發(fā)展是螺旋上升的，從概念的提出到最終的成熟中間往往需要經(jīng)歷很長(zhǎng)的時(shí)間，也會(huì)經(jīng)歷不斷的失敗，后來(lái)者從失敗者中吸取經(jīng)驗(yàn)，并對(duì)現(xiàn)有的技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，完善，最終走向成功。 ADC 的發(fā)展從概念提出，到現(xiàn)狀的成功，經(jīng)歷了 40 多年，中間包括抗體的優(yōu)化， linker 的優(yōu)化及 Payload 的優(yōu)化。條件激活型抗體，其概念最初可能來(lái)自于小分子的前藥：前藥一般是指一類本身沒(méi)有活性或者活性很弱，在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化以后，生成具有藥理活性或藥理活性顯著增強(qiáng)的代謝物或原藥（ Parent drug ）的化合物，其在一定程度上可以改善藥物的理化特性，克服吸收、分布、代謝、排泄和毒性反應(yīng)等不良性質(zhì)。

抗體前藥的設(shè)計(jì)主要是為了解決抗體的on target off tumor副作用，抗體作為特異性很強(qiáng)的大分子藥物，其可以特異性的識(shí)別并結(jié)合靶標(biāo)抗原，從而發(fā)揮相關(guān)作用，但是部分靶點(diǎn)在正常組織的表達(dá)，從而限制的抗體發(fā)揮相關(guān)作用，這在很大程度上限制了抗體作為治療藥物的潛力。而條件激活型抗體，就是利用腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)，對(duì)抗體進(jìn)行修飾，使其在外周血或者正常組織中不具有活性，而進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后，利用腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)，對(duì)抗體進(jìn)行酶切，或者誘導(dǎo)其產(chǎn)生不同的構(gòu)象，從而激活其結(jié)合活性并發(fā)揮相關(guān)作用。

隨著的臨床的進(jìn)展，相關(guān)交易并購(gòu)也越來(lái)越活躍，從2020年開(kāi)始，交易量逐漸增加，除了羅氏，安進(jìn)自己布局相關(guān)管線外，艾伯維，賽諾菲，默沙東，吉利德等都是通過(guò)戰(zhàn)略合作或者并購(gòu)進(jìn)行相關(guān)管線布局，其中最重要的賽諾菲對(duì)Amunix的收購(gòu)及默沙東對(duì)HARPOON的收購(gòu)，其中賽諾菲收購(gòu)Amunix總價(jià)高達(dá)12億美元。

從抗體激活的機(jī)制上來(lái)看，目前主要分為三大類：1）利用腫瘤微環(huán)境中的特異性酶進(jìn)行激活；2）利用腫瘤微環(huán)境的物理化學(xué)性質(zhì)，如低pH激活；3）利用腫瘤微環(huán)境的介質(zhì)進(jìn)行激活。

首先對(duì)于利用腫瘤微環(huán)境中的特異性酶進(jìn)行激活的抗體，其主要是利用腫瘤微環(huán)境（TME）中過(guò)表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、組織蛋白酶（cathepsins）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）對(duì)抗體遮蔽肽的linker進(jìn)行酶切，從而將遮蔽肽從抗體結(jié)合表位上脫離，并使得抗體能夠有效的結(jié)合靶標(biāo)抗原或者免疫細(xì)胞上的激動(dòng)靶點(diǎn)如CD3，CD28等.目前這類前藥抗體也占據(jù)據(jù)對(duì)的主導(dǎo)地位，其中以Cytomx，AMUNIX，Maverick Therapeutics等為主要代表。

以Amunix的XPATs平臺(tái)為例，其要由三部分組成：1）激活T細(xì)胞和結(jié)合腫瘤抗原的scFv雙特異抗體（XPATs激活后的主要作用部分為PAT）。2）XTEN多肽：該多肽主要有兩個(gè)作用：在正常組織中遮蔽scFv與抗原的結(jié)合和增加未激活抗體的半衰期。3）特異性酶切位點(diǎn)：連接多肽與雙特異抗體。

XPATs通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入機(jī)體組織，在正常組織中（下圖右），XPATs中的酶切位點(diǎn)無(wú)法被切割或者是僅微量被切割，由于多肽的遮蔽，兩個(gè)scFv抗體無(wú)法與對(duì)應(yīng)的抗原結(jié)合，因此無(wú)法激活T細(xì)胞。另外，由于多肽部分與scFv雙抗相連接，因此未激活的XPATs可以在血液中繼續(xù)循環(huán)，從而具有較長(zhǎng)的半衰期。

當(dāng)XPATs通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入腫瘤后，在腫瘤微環(huán)境中的特異性酶的作用下，具有遮蔽作用的多肽被切割， PAT部分可以結(jié)合腫瘤表面的抗原和CD3，從而激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤進(jìn)行殺傷。激活后的PAT因?yàn)闆](méi)有多肽，其半衰期較短，所以很快被清除，從而減小On-Target off-Tumor效應(yīng)。

而對(duì)于利用腫瘤微環(huán)境的物理化學(xué)性質(zhì)的pro 抗體藥物，其主要是利用腫瘤微環(huán)境的一些獨(dú)特機(jī)制，如低pH,缺氧等。其中以Bioatla，BMS等為代表。在抗體的篩選過(guò)程中，利用中性和酸性篩選buffer,特性性篩選在酸性pH下具有活性而在中性環(huán)境下不具有活性的抗體。

BioAtla的條件性激活平臺(tái)（CABs）是利用腫瘤微環(huán)境偏酸性的特點(diǎn)，對(duì)抗體進(jìn)行篩選，改造后，使得其對(duì)pH具有一定敏感性，改造的CAB抗體在酸性條件下可以有效的結(jié)合靶點(diǎn)，并發(fā)揮作用，但是當(dāng)抗體循環(huán)到正常組織（PH值7.4以下）時(shí)，其不會(huì)與靶標(biāo)蛋白結(jié)合，因此該激活是可逆的，抗體只有在腫瘤微環(huán)境酸性條件下激活，從而在一定程度上避免On target off tumor毒性。

而對(duì)于利用腫瘤微環(huán)境的介質(zhì)進(jìn)行激活的前藥抗體，其主要是利用腫瘤微環(huán)境豐富存在的物質(zhì)如谷氨酸，丙氨酸，犬尿氨酸，ADP，ATP等，或者通過(guò)外界給予的特殊藥物，從而激活抗體的結(jié)合活性，并最終放回抗腫瘤作用，其中以中外制藥的Switchantibody最為著名。

Switch Antibody利用某些小分子如ATP等在腫瘤微環(huán)境富集的特點(diǎn)，以小分子為媒介激活抗體，從而使抗體僅在腫瘤中特異性激活。其是在小分子混合物SC（谷氨酸，丙氨酸，犬尿氨酸，前列腺素E2，ADP，ATP混合物）存在的情況下篩選能夠結(jié)合抗原的噬菌體，然后利用沒(méi)有SC的緩沖液洗脫得到無(wú)法直接和抗原結(jié)合的噬菌體（只有在SC存在的情況下與抗原結(jié)合）

臨床進(jìn)展方面，目前已經(jīng)有多款前藥抗體在臨床中展現(xiàn)療效，包括TCE，ADC等，其中包括Vir Biotechnology，BioAtla，Cytomx，janux therapeutics,這里主要介紹一下Vir Biotechnology的臨床進(jìn)展。

Vir Biotechnology相關(guān)分子主要來(lái)自于Amunix的XPATs平臺(tái)，今年年初，Vir Biotechnology公布了靶向HER2/CD3（VIR-5818）和PSMA/CD3（VIR-5500）兩個(gè)管線的臨床結(jié)果。

對(duì)于靶向HER2/CD3的VIR-5818，臨床爬坡劑量已經(jīng)達(dá)到1mg/kg，后續(xù)還會(huì)進(jìn)行更高劑量的爬坡，從而找到MTD或者出現(xiàn)hook效應(yīng)（這需要臨床中觀察量效關(guān)系），另外，在單藥的基礎(chǔ)上，和K藥的聯(lián)合用藥也已經(jīng)啟動(dòng)。

對(duì)于Pro-TCE，安全性一直是其最大的優(yōu)勢(shì)，這類抗體理論上在血液循環(huán)中應(yīng)該不具有活性，只有進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，在特異性酶的作用下會(huì)轉(zhuǎn)換成具有活性的TCE，在臨床中vir biotechnology也檢測(cè)了血液循環(huán)中未被切割（VIR-5818）以及激活狀態(tài)的TCE（uTCE）的PK。無(wú)論在何種劑量下，VIR-5818給藥后僅在血液中檢測(cè)到非常低水平的激活型TCE（uTCE，左下圖虛線），這也證明了VIR-5818在血液中具有較高的穩(wěn)定性。

臨床中入組的患者多數(shù)都接受過(guò)多線治療，且多數(shù)HER為中高表達(dá)，包括乳腺癌，直腸癌，胃癌等患者。

安全性方面，對(duì)于TCE雙抗，CRS副作用一直以來(lái)是制約其療效的一大問(wèn)題，根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，CRS多數(shù)發(fā)生在初始治療后（第一次給藥后），而對(duì)于VIR-5818，在起始劑量為100ug/kg時(shí)，其CRS發(fā)生率還是比較低的，因此相對(duì)于其它TCE雙抗，其具有更好的安全性，并且后續(xù)劑量CRS發(fā)生率也非常低。

療效方面，在HER2+的mCRC患者中，多個(gè)劑量組中都觀察到療效，約33%的患者響應(yīng)，同時(shí)所有患者biomarker響應(yīng)，而且，在所有對(duì)免疫治療耐藥的MSS患者中，都展現(xiàn)了抗腫瘤效果。

另外，在ctDNA方面，VIR-5818治療在多種腫瘤中都可以有效地降低其含量，包括NSCLC，BC，GEJ，CRC等

再看看PSMA/CD3（VIR-5500）的臨床療效，這也是該靶點(diǎn)除Janux therapeutics之后第二靶向PSMA的前藥TCE。給藥策略分為兩種，QW和Q3W，劑量爬坡從30ug/kg開(kāi)始，目前劑量高于180ug/kg開(kāi)始進(jìn)行step-up dose給藥方式，Q3W目標(biāo)劑量從2000ug/kg開(kāi)始。

患者基線如下，共18位患者入組，在接受VIR-5500治療前，平均接受過(guò)4線治療，并且有22.2%的患者先前接受過(guò)PSMA靶向放療，94%的患者接受過(guò)化療，PSA平均水平位77.1ng/ml,所有患者都有骨轉(zhuǎn)移。

PK方面，幾乎在外周血中基本上檢測(cè)不到被切開(kāi)的分子，并且在所有劑量中，PK具有線性關(guān)系，總體半衰期在8-10天。

療效方面，在首次劑量大于120ug/kg劑量組中，所有劑量組中都觀察到了PSA50降低，其中58%的患者PSA降低大于50%，8%的患者PSA降低大于90%。

安全性方面，沒(méi)有觀察到DLT，同時(shí)沒(méi)有患者出現(xiàn)ICANS，11.1%的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上TEAE，16.7%的患者出現(xiàn)CRS反應(yīng)，多數(shù)為1級(jí)反應(yīng)，僅11.1%的為2級(jí)。

對(duì)比一下其它治療方式的安全性，與傳統(tǒng)TCE相比，無(wú)論是TRAE還是CRS，VIR-5500都有大幅度的降低，同時(shí)對(duì)并JANX007，其在安全性方面也有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，但是其目前還在爬坡中，隨著劑量升高，相關(guān)副作用也會(huì)相應(yīng)升高，后續(xù)可以關(guān)注一下RP2D的副作用。

療效方面，對(duì)比JANX007，VIR-5500還有很大的差距，當(dāng)然其還在劑量爬坡中，不過(guò)目前來(lái)看已經(jīng)顯現(xiàn)初步的療效，后續(xù)繼續(xù)關(guān)注其最終劑量組的治療效果。

總結(jié)

目前TCE在血液瘤和實(shí)體瘤中都取得了突破，但是在實(shí)體瘤中，相關(guān)靶點(diǎn)有限且對(duì)靶點(diǎn)要求較高，否則on target off tumor副作用在臨床中肯定會(huì)限制其效率，條件激活型抗體因此應(yīng)運(yùn)而生，這類抗體主要利用腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)，從而能在腫瘤中特異性激活。

理想是美好的，但是現(xiàn)實(shí)是殘酷的。Cytomx作為條件激活型抗體開(kāi)發(fā)的鼻祖，其藥物開(kāi)發(fā)一直不太順利，直到最近才在ADC領(lǐng)域有所進(jìn)展，同樣在ADC領(lǐng)域，BioAtla基于低pH激活的ADC在臨床中也展現(xiàn)不錯(cuò)的療效。基于腫瘤微環(huán)境特異性酶激活的平臺(tái)，最近兩年也是好消息不斷，包括Vir Biotechnology的XPATs平臺(tái)和janux therapeutics的TRACTr平臺(tái)。

雖然這些藥物在臨床中初步展現(xiàn)療效，但是后續(xù)還需要進(jìn)一步驗(yàn)證，不過(guò)這也為該領(lǐng)域的發(fā)展帶來(lái)了很大希望，期待后續(xù)臨床療效。