撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

我們身體里的各個類型的細胞就像一個個訓練有素的工人——皮膚細胞負責屏障、肝細負責代謝和解毒、腦細胞負責思考...它們各司其職，維持者身體的健康運轉(zhuǎn)。這些細胞和組織身份的喪失，是衰老和多種疾病的標志性特征，但其潛在機制，目前尚不明確。

2025 年 8 月 14 日，抗衰老公司Altos Labs的研究人員在國際頂尖學術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Prevalent mesenchymal drift in aging and disease is reversed by partial reprogramming 的研究論文。

該研究表明，隨著年齡增長或疾病侵襲，越來越多的細胞開始“迷失”自己的身份，丟掉了“專業(yè)技能”，變得“不務正業(yè)”，甚至開始搞破壞，研究團隊將這種現(xiàn)象稱為——“間充質(zhì)漂移”（Mesenchymal Drift，MD），更令人振奮的是，研究團隊找到了逆轉(zhuǎn)這一狀態(tài)的方法——部分重編程！這項研究從機制層面揭示了部分重編程的潛在有益效應，并為開發(fā)基于部分重編程手段逆轉(zhuǎn)衰老及衰老相關(guān)疾病的干預策略提供了理論框架。

衰老細胞的表觀遺傳圖譜顯示其維持細胞身份的能力減弱。之前的研究發(fā)現(xiàn)，處于復制性衰老的細胞表現(xiàn)出類似于成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)變（FMT）的特征。這些研究表明，在衰老過程中細胞狀態(tài)可能會發(fā)生潛在轉(zhuǎn)變，通常還伴隨著各種分子特征的變化。

2006 年，山中伸彌教授發(fā)現(xiàn)，過表達四種轉(zhuǎn)錄因子——山中因子（OCT4、SOX2、KLF4 和 MYC，簡稱為 OSKM），能夠?qū)⑼耆只捏w細胞重編程為多能狀態(tài)，即人工誘導多能干細胞（iPSC），山中伸彌也因這一貢獻而獲得了 2012 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

基于 OSKM 的細胞重編程技術(shù)已成為一種很有前景的方法，能夠恢復衰老相關(guān)表型，其在體外和體內(nèi)均顯示出有效性。然而，這種返老還童效應的確切機制，仍不完全清楚。

通過 OSKM 對成纖維細胞進行的完全重編程以進入多能狀態(tài)，始于一個被稱為間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）的過程，在此過程中，細胞從間充質(zhì)狀態(tài)去分化為上皮狀態(tài)。這也引發(fā)了一個令人深思的問題——這種細胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)變對于返老還童來說是否是必不可少的，還是說它只是是重編程過程中一種潛在的有害副產(chǎn)品，應當加以避免？

間充質(zhì)漂移（MD）的增強與疾病進展、患者生存率降低及死亡風險升高相關(guān)，而抑制關(guān)鍵 MD 轉(zhuǎn)錄因子可引發(fā)表觀遺傳年輕化。值得注意的是，山中因子（OSKM）誘導的部分重編程能夠在細胞去分化和獲得多能性之前顯著降低間充質(zhì)漂移，并在細胞與組織層面實現(xiàn)衰老轉(zhuǎn)錄組的返老還童。

衰老與疾病的共同暗流：無處不在的“漂移”

研究團隊對來自 40 余種人體組織和 20 種衰老性感疾?。ǚ卫w維化、阿爾茨海默病、慢性腎病、脂肪肝等）的基因表達數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果顯示，隨著年齡增長或疾病發(fā)生，多種類型的細胞都開始上調(diào)一組與“間充質(zhì)狀態(tài)”相關(guān)的基因，且間充質(zhì)細胞群的數(shù)量也在增加，也就是細胞變得更具活動性、能產(chǎn)生大量纖維結(jié)締組織和炎癥因子的狀態(tài)，表明在細胞和組織層面都出現(xiàn)了向間充質(zhì)身份的轉(zhuǎn)變。這就像原本負責特定工作的細胞開始“漂移”身份，變得像成纖維細胞或肌成纖維細胞。研究團隊將這種現(xiàn)象稱為——間充質(zhì)漂移（Mesenchymal drift，MD）。

研究團隊還開發(fā)了一個衡量“間充質(zhì)漂移”程度的指標，這個指標強烈預示著疾病的嚴重程度、患者生存率的降低和死亡風險的增加！例如，在致命性的特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者中，間充質(zhì)漂移程度高的患者生存期顯著縮短。

為什么“漂移”如此有害？

這種細胞身份的迷失和集體轉(zhuǎn)向“纖維化”狀態(tài)，帶來了嚴重后果：

1、器官功能喪失：肺泡細胞“漂移”了，肺就不能有效交換氣體；肝細胞“漂移”了，肝臟的解毒和代謝功能就受損；腎小管細胞“漂移”了，腎臟的過濾功能就下降。

2、組織纖維化：大量細胞產(chǎn)生異常的細胞外基質(zhì)，導致組織變硬、失去彈性，這正是肺纖維化、肝硬化的核心特征。

3、慢性炎癥：處于“漂移”狀態(tài)的細胞會釋放更多促炎因子，形成一個持續(xù)的、低度的炎癥環(huán)境（炎性衰老），進一步損害組織并加速衰老。

4、系統(tǒng)性問題：血液中一些促進這種“漂移”的信號分子（例如 TGF-β 超家族成員）在衰老過程中顯著升高，且這些分子本身也與死亡風險高度相關(guān)。這意味著某個器官的“漂移”可能通過血液信號影響到全身。

逆轉(zhuǎn)“漂移”：部分重編程的魔力

既然“間充質(zhì)漂移”是衰老和多種疾病的共同核心機制，那能否逆轉(zhuǎn)這一過程呢？

研究團隊將目光投向了曾獲諾獎的“細胞重編程”技術(shù)——使用山中因子 OCT4、SOX2、KLF4、MYC（OSKM）。但完全逆轉(zhuǎn)成干細胞可能存在導致腫瘤的風險，關(guān)鍵在于“恰到好處”——部分重編程（Partial Reprogramming）。

研究團隊使用山中因子對來自 96 歲老人的皮膚細胞進行了重編程，并利用單細胞測序技術(shù)，追蹤了重編程過程中基因表達變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在細胞真正開始向干細胞逆轉(zhuǎn)之前，有一個短暫的“部分重編程”階段。在這個階段，驅(qū)動“間充質(zhì)漂移”的關(guān)鍵基因（例如 SNAI1、TWIST1、ZEB1、ZEB2）和促纖維化的 TGF-β 信號被迅速且顯著地抑制了。同時，這些衰老細胞的整體基因表達譜也神奇地向年輕狀態(tài)逆轉(zhuǎn)！而那些沒有進入這個“部分重編程”路徑的細胞，則依然保持著衰老和“漂移”的特征。

研究團隊進一步比較了年輕和年老細胞的反應，發(fā)現(xiàn)年輕細胞更容易被山中因子完全重編程為干細胞，但山中因子對抑制年老細胞中過度的“間充質(zhì)漂移”更為有效。這提示部分重編程可能對衰老細胞有獨特的“糾偏”作用。

更重要的是，研究團隊使用一個不能誘導干細胞形成、但能啟動重編程早期過程的 OCT4 突變體，也能有效地抑制“漂移”基因并讓細胞變年輕。這證明抑制“漂移”本身可能就是重編程發(fā)揮“返老還童”作用的關(guān)鍵機制之一，不一定非要完全重編程到干細胞那一步。

在動物身上也奏效！邁向應用的希望

研究團隊回顧和分析了多項已發(fā)表的動物實驗數(shù)據(jù)，這些實驗采用了不同的部分重編程策略，例如周期性誘導山中因子或僅在特定衰老細胞中誘導部分山中因子，結(jié)果顯示，在自然衰老或早衰的小鼠中，進行部分重編程（幾周到數(shù)月）后，在容易出現(xiàn)纖維化的器官（例如肝臟和腎臟）中檢測到了顯著的“間充質(zhì)漂移”基因表達的降低。在脾臟、皮膚、骨髓等組織中也觀察到了下降趨勢。

這些動物實驗同時還觀察到，部分重編程能減輕組織纖維化、改善器官功能、延長健康壽命甚至整體壽命。例如，在腸道中，部分重編程能降低多種腸上皮細胞的“間充質(zhì)漂移”水平，促進損傷后修復；在骨髓中，能夠改善造血干細胞功能和減少炎癥。

這些結(jié)果表明，部分重編程能夠逆轉(zhuǎn)衰老器官的“間充質(zhì)漂移”，恢復組織健康，甚至延長壽命和健康壽命。

理解衰老本質(zhì)，開辟抗衰新路

總的來說，這項研究具有里程碑意義，它揭示了“間充質(zhì)漂移”是跨越多種組織和疾病的、普遍存在的衰老核心特征之一，為理解衰老和年齡相關(guān)疾病的共同病理基礎(chǔ)提供了統(tǒng)一機制和全新框架；提出了“間充質(zhì)漂移”是干預衰老和多種衰老相關(guān)疾病的一個極具前景的核心靶點；闡明了部分重編程為何能夠?qū)崿F(xiàn)“返老還童”的關(guān)鍵機制——觸發(fā)一個早期、短暫的重編程過程，優(yōu)先糾正細胞身份的“迷失”，抑制促纖維化、促炎狀態(tài)，讓細胞恢復更年輕、更“專業(yè)”的功能狀態(tài)，而非一定要變成干細胞。

細胞的身份“迷失”——“間充質(zhì)漂移”，是潛伏在時光流逝和眾多疾病背后的隱秘推手。這項突破性研究不僅為我們揭開了這層面紗，更點亮了一盞逆轉(zhuǎn)的明燈——部分重編程。它就像一個精準的“時光橡皮擦”，在細胞完全“返老還童”成干細胞之前，巧妙地擦除了它們“轉(zhuǎn)行”的錯誤印記，幫助它們找回“初心”和“專業(yè)技能”。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)功能下降、治療纖維化疾病甚至神經(jīng)退行性疾病的全新策略指明了方向，未來還可能開發(fā)出模擬部分重編程效應、更精準靶向“間充質(zhì)漂移”的藥物或療法。

關(guān)于 Altos Labs

2022 年 1 月，Altos Labs攜30 億美元巨額融資走出隱身模式，這也是生命科學領(lǐng)域有史以來規(guī)模最大的一筆融資。投資人包括亞馬遜創(chuàng)始人、世界首富貝索斯，以及臉書早期投資人 Yuri Milner 等人。該公司創(chuàng)始團隊陣容強大，科學家團隊同樣耀眼，4位諾獎得主作為高級科學顧問或董事會成員加入，還有多位抗衰老領(lǐng)域頂尖學者加盟。

Altos Labs 的長期計劃是通過生物重編程技術(shù)使細胞重新恢復活力，進而擴展到動物乃至人類，最終實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)衰老、延長人類壽命的理想。

該公司也表示，其短期目標并不包括盈利，目前將致力于在科學上取得突破，通過破解細胞再生的奧秘，來逆轉(zhuǎn)導致傷害和殘疾的疾病和衰老過程，以創(chuàng)造一種全新的醫(yī)學方法，安全有效地重編程細胞，為未來醫(yī)學開辟新的前景。成立以來，Altos Labs 的研究人員已發(fā)表多篇重磅研究論文。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00853-0