撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

癌癥免疫療法（Cancer Immunotherapy）的最新進(jìn)展改善了癌癥患者的預(yù)后，但癌癥患者對免疫療法的響應(yīng)仍然不足，通常只有不到 20% 的癌癥患者對免疫治療產(chǎn)生持久響應(yīng)。

當(dāng)前免疫療法和新輔助治療策略面臨的一個重大挑戰(zhàn)在于，我們對高度動態(tài)且異質(zhì)性的腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的認(rèn)識有限，而這會影響治療效果。T 細(xì)胞是腫瘤免疫的主要參與者。盡管腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞存在于 TIME 中，但不同腫瘤中 T 細(xì)胞的表型異質(zhì)性及其不同的分化命運(yùn)仍十分顯著。T 細(xì)胞耗竭仍然對其抗腫瘤潛力構(gòu)成重大限制。

免疫衰老（Immunosenescence）是伴隨年齡增長的免疫系統(tǒng)功能退化現(xiàn)象，已被證明會促進(jìn)多種疾�。òǜ腥尽┌Y）的發(fā)展和進(jìn)展，然而，其在實體瘤中的具體作用尚未完全闡明，也不清楚免疫衰老的個體差異是否會影響免疫治療效果。

近期的研究揭示了免疫衰老在腫瘤中的復(fù)雜作用，表明了腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）內(nèi)的因素會誘導(dǎo) T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞衰老，從而削弱它們對腫瘤的細(xì)胞毒性免疫功能。

2025 年 8 月 25 日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院范松主任醫(yī)師聯(lián)合廣州國家實驗室范小英研究員，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院徐放研究員以及哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院王新慧教授（劉牛、吳佳穎、鐘江龍、魏賓、蔡婷婷、鄧恩澤為論文第一作者），在Nature Medicine期刊發(fā)表了題為：Immunotherapy and senolytics in head and neck squamous cell carcinoma: phase 2 trial results 的研究論文。

該研究首次證實腫瘤微環(huán)境中的免疫衰老是導(dǎo)致免疫治療耐藥的關(guān)鍵因素，并通過動物模型和全球首 2 期臨床試驗證實了抗衰老藥物（Senolytics）聯(lián)合免疫治療（抗 PD-1 單抗）顯著提升頭頸鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者治療響應(yīng)率，并大幅降低毒副作用。該研究為實體瘤免疫治療提供了突破性策略——增強(qiáng)免疫力的同時減少或逆轉(zhuǎn)免疫衰老。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊開展了一項涉及 51 名接受新輔助化療-免疫治療的口腔/口咽鱗狀細(xì)胞癌患者的 2 期臨床試驗（OOC-001），并對腫瘤和血液樣本進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測序以及 T 細(xì)胞受體（TCR）和 B 細(xì)胞受體（BCR）測序，以闡明免疫細(xì)胞的變化情況。

研究結(jié)果表明，治療相關(guān)不良反應(yīng)與 CCR7+ CD4+ 幼稚 T 細(xì)胞和 CD27+ 記憶 B 細(xì)胞水平降低，以及 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞亞群中免疫衰老相關(guān)基因的高表達(dá)有關(guān)。

利用自然衰老的小鼠和 Ercc1 缺陷型小鼠（早衰模型），研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，抗衰老藥物Senolytics（達(dá)沙替尼+槲皮素，通過清除衰老細(xì)胞，發(fā)揮抗衰老作用）通過減輕免疫衰老，增強(qiáng)了免疫療法在多種實體瘤中的治療效果。

基于上述研究發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊開展了全球首個抗衰老藥物（Senolytics）聯(lián)合免疫治療（抗 PD-1 單抗 Tislelizumab）的 2 期臨床試驗（COIS-01），對 24 例可切除的頭頸鱗癌患者進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，主要病理緩解率達(dá)到了 33.3%，其中包括 16.7% 的病理完全緩解率，顯著優(yōu)于歷史免疫單藥治療數(shù)據(jù)。此外，3-4 級不良事件的發(fā)生率較低（僅 4.2%），遠(yuǎn)低于化療聯(lián)合免疫治療的 51%。進(jìn)一步免疫組化分析證實，聯(lián)合治療后患者腫瘤內(nèi) CCR7+ 幼稚 T 細(xì)胞增加，衰老標(biāo)志物表達(dá)降低，這些結(jié)果為這種創(chuàng)新的聯(lián)合治療策略的臨床轉(zhuǎn)化提供了有力支持。

總的來說，這項研究為個體間腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的差異性提供了寶貴見解，并強(qiáng)調(diào)了通過靶向免疫衰老來增強(qiáng)抗腫瘤療效的潛力。COIS-01 試驗開啟了將免疫療法與抗衰老策略相結(jié)合治療實體瘤的新方向，并驗證了這種聯(lián)合治療策略具有良好的治療效果和安全性。這項研究提示我們，在全面癌癥防控策略的制定中，增強(qiáng)免疫力的同時減少或逆轉(zhuǎn)免疫衰老，是一條值得深入探索的重要途徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03873-7