摘要：濾泡性淋巴瘤（FL）作為非霍奇金淋巴瘤（NHL）的常見亞型，約占所有 NHL 病例的 20%-30%，其治療難點在于疾病易復(fù)發(fā)且后續(xù)治療線數(shù)越多，患者生存率越低。近年來，雙特異性抗體（BsAbs）與嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）成為復(fù)發(fā)性/難治性濾泡性淋巴瘤（RR-FL）治療領(lǐng)域的兩大突破性手段。本文圍繞這兩種療法，從疾病背景、作用機制、臨床療效、安全性、成本效益等方面展開全面分析，結(jié)合最新臨床研究數(shù)據(jù)（如ZUMA-5、TRANSCEND FL、GO29781 等關(guān)鍵試驗），對比二者在 RR-FL 治療中的優(yōu)勢與局限，為臨床治療決策提供參考，同時展望未來治療策略的優(yōu)化方向。

一、濾泡性淋巴瘤：從疾病特點到治療困境 1.1 疾病基本特征

濾泡性淋巴瘤（FL）起源于生發(fā)中心 B 細胞，其典型分子特征是t(14;18) 染色體易位，該易位會導(dǎo)致BCL-2 蛋白過度表達，進而抑制腫瘤細胞凋亡，促進疾病進展。根據(jù)第五版世界衛(wèi)生組織（WHO）分類，經(jīng)典型 FL 最為常見，而濾泡性大 B 細胞淋巴瘤、具有罕見特征的 FL 等亞型則較為少見。

FL 患者多在疾病晚期被確診，僅不到 10% 的患者處于 I 期或 II 期，約 70% 的患者存在骨髓受累，且不足 20% 的患者會出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、體重減輕等 B 癥狀。盡管 FL 生長速度較慢，初始治療響應(yīng)良好，但疾病復(fù)發(fā)率高，且隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增加，治療效果逐漸下降 —— 一線治療后患者總生存期（OS）可長達 25 年，而接受三線治療的患者中位 OS 僅為 5.8 年，五線治療患者中位 OS 進一步降至 3.6 年。

1.2 關(guān)鍵預(yù)后指標：POD24

臨床中，POD24（一線 chemoimmunotherapy 治療結(jié)束后 24 個月內(nèi)疾病進展） 是評估 FL 患者預(yù)后的重要指標。多項觀察性研究表明，出現(xiàn) POD24 的 FL 患者預(yù)后顯著更差，這類患者后續(xù)治療難度更大，對傳統(tǒng)方案響應(yīng)率低，因此亟需更有效的治療手段改善生存結(jié)局。

1.3 傳統(tǒng)治療局限與新型療法需求

目前 FL 的一線治療方案包括：無癥狀患者采用觀察等待策略或利妥昔單抗單藥治療；有癥狀患者則選擇利妥昔單抗聯(lián)合化學(xué)免疫治療（如 R-CHOP、R-CVP 等），后續(xù)可進行利妥昔單抗維持治療。對于復(fù)發(fā) / 難治性患者，二線治療可能重復(fù)一線方案或更換為來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗（R2 方案） 、奧濱尤妥珠單抗（ZUMA）為基礎(chǔ)的免疫化療等。

然而，傳統(tǒng)治療難以解決疾病反復(fù)復(fù)發(fā)、患者耐受性下降等問題。近 5 年來，靶向治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出多種新型藥物，如靶向 CD19 的tafasitamab、靶向 CD79b 的抗體藥物偶聯(lián)物polatuzumab vedotin、靶向 CD47 的magrolimab，以及 PI3K 抑制劑、BTK 抑制劑等小分子藥物。其中，ROSEWOOD 試驗顯示， zanubrutinib 聯(lián)合奧濱尤妥珠單抗治療接受過≥2 線治療的 RR-FL 患者，客觀緩解率（ORR）達 69%，顯著高于奧濱尤妥珠單抗單藥的 46%，中位無進展生存期（PFS）也延長至 28.0 個月（單藥組為 10.4 個月）。但即便如此，仍有部分患者對這些方案耐藥，因此雙特異性抗體（BsAbs） 和CAR-T 細胞療法作為免疫治療的重要分支，成為 RR-FL 治療的新希望。

二、雙特異性抗體（BsAbs）：機制、療效與安全性 2.1 結(jié)構(gòu)與分類：IgG 樣與非 IgG 樣的差異

雙特異性抗體（BsAbs）是通過基因工程技術(shù)設(shè)計的特殊抗體，可同時結(jié)合兩個不同靶點，從而發(fā)揮定向殺傷腫瘤細胞的作用。根據(jù)結(jié)構(gòu)是否包含 Fc 片段，BsAbs 可分為兩類：

IgG 樣 BsAbs：具有完整的 Fc 區(qū)域，優(yōu)勢在于溶解性好、穩(wěn)定性高、易純化，且通過基因修飾可避免抗體依賴的細胞毒性（ADCC） 和補體依賴的細胞毒性（CDC） ，延長體內(nèi)半衰期；

非 IgG 樣 BsAbs：無 Fc 區(qū)域，多由 Fab 片段或單鏈可變片段（scFv）構(gòu)成，包括 scFv-based BsAbs、納米抗體、dock-and-lock（DNL）抗體等。這類 BsAbs 組織穿透性更強、腎臟清除速度更快，但半衰期較短，需通過 “scFv-HSA-scFv” 融合或聚乙二醇化（PEGylation）等技術(shù)延長作用時間。

從靶點角度，BsAbs 可分為三類：靶向兩個腫瘤抗原、靶向一個腫瘤抗原與一個免疫相關(guān)分子、靶向兩個免疫相關(guān)分子。其中，雙特異性 T 細胞銜接器（BiTEs） 是臨床應(yīng)用最廣泛的類型，屬于 “腫瘤抗原 + 免疫相關(guān)分子” 靶點類別，可同時結(jié)合 T 細胞表面的CD3 分子和腫瘤細胞表面的特定抗原（如 CD19、CD20），將 T 細胞直接募集到腫瘤細胞周圍并激活，實現(xiàn)精準殺傷。

2.2 作用機制：激活 T 細胞，構(gòu)建免疫突觸

BiTEs 的核心作用機制是 “橋接” T 細胞與腫瘤細胞：

雙靶點結(jié)合：BiTEs 的一端結(jié)合腫瘤細胞表面抗原（如 CD20），另一端結(jié)合 T 細胞表面的 CD3 分子，不受 T 細胞受體（TCR）特異性限制，無需共刺激信號即可激活 T 細胞；

免疫突觸形成：結(jié)合后，T 細胞與腫瘤細胞間形成免疫突觸，啟動抗原特異性信號傳導(dǎo)，促使 T 細胞表達 CD69、CD25 等激活標志物，同時增殖并恢復(fù)因長期腫瘤抗原暴露而耗竭的 T 細胞功能；

腫瘤細胞裂解：激活的 T 細胞通過免疫突觸釋放穿孔素和顆粒酶，前者在腫瘤細胞膜上形成孔道，后者進入細胞內(nèi)誘導(dǎo)凋亡，最終實現(xiàn)腫瘤細胞裂解。

理想的 BiTE 設(shè)計需滿足三個條件：合適的 CD3 結(jié)合親和力（避免過高親和力導(dǎo)致 T 細胞過度激活耗竭，或過低親和力無法有效激活）、優(yōu)化的結(jié)合單元間距、降低細胞因子釋放綜合征（CRS）風(fēng)險的分子設(shè)計，同時靶抗原需在腫瘤細胞上特異性表達，減少 “脫靶腫瘤毒性” 和抗原丟失導(dǎo)致的耐藥。

2.3 臨床療效：四大 BsAbs 藥物數(shù)據(jù)解讀

目前已有多種 BsAbs 在 RR-FL 治療中開展臨床試驗，其中mosunetuzumab、glofitamab、epcoritamab、odronextamab的研究數(shù)據(jù)最為豐富，具體療效如下：

2.3.1 Mosunetuzumab：首個獲 EMA/FDA 推薦的三線藥物

Mosunetuzumab 是一種CD20×CD3 雙特異性抗體，采用全人源化 IgG1 結(jié)構(gòu)，通過多中心臨床試驗證實了其在 RR-FL 中的療效：

I 期劑量遞增試驗（Budde et al.）：分為 A、B 兩組，A 組（33 例患者）未達到最大耐受劑量（MTD），B 組（197 例患者）采用階梯式給藥（SUD） 策略（逐漸從低劑量升至治療劑量）以降低 CRS 風(fēng)險，最終確定 II 期推薦劑量（RP2D）為 1/2/60/60/30 mg。在 B 組 65 例可評估 FL 患者中，ORR 達 69.2%（95% CI：56.6-80.1），完全緩解率（CR）為 50.8%；對于高風(fēng)險亞組（如既往接受過 CAR-T 治療、雙耐藥、POD24、PI3K 抑制劑耐藥），ORR 分別為 100%、67.6%、75.8%、88.9%，顯示出優(yōu)異的療效普適性。

II 期關(guān)鍵試驗（GO29781）：納入 90 例接受過≥2 線治療的 RR-FL 患者，其中 50% 以上患者存在 POD24 或雙耐藥（利妥昔單抗 + 烷化劑），20% 接受過自體造血干細胞移植。結(jié)果顯示，ORR 達 80%，CR 達 60%，中位響應(yīng)時間 1.4 個月，中位緩解持續(xù)時間（DOR）22.8 個月，中位 PFS 約 1.5 年。

長期隨訪數(shù)據(jù)（ASH 2022）：中位隨訪 28.3 個月后，24 個月 PFS 率 48%、OS 率 87%、CR 持續(xù)時間率 63%；全外顯子測序顯示，即使存在 TP53、KMT2D、EZH2、BCL-2 等不良預(yù)后突變，患者仍能獲得臨床意義的響應(yīng)，且無新增嚴重不良反應(yīng)。

基于上述數(shù)據(jù)，mosunetuzumab 于 2022 年 4 月獲歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）推薦，用于 RR-FL 三線治療，隨后獲美國 FDA 批準，成為首個用于 RR-FL 的 BsAbs 藥物之一。

2.3.2 Glofitamab：聯(lián)合奧濱尤妥珠單抗提升緩解率

Glofitamab 同樣靶向 CD20 和 CD3，其特點是 T 細胞結(jié)合域識別 TCR 的 CD3ε 鏈，激活不依賴 TCR 特異性。關(guān)鍵臨床試驗結(jié)果如下：

I 期試驗（Hutchings et al.）：納入 171 例 CD20+B 細胞 NHL 患者（含 RR-FL），中位既往治療線數(shù) 3 線?；颊呦冉邮?1000mg 奧濱尤妥珠單抗預(yù)處理以減少循環(huán) B 細胞、降低 CRS 風(fēng)險，隨后接受固定劑量或 SUD 的 glofitamab。結(jié)果顯示，從 0.6mg 劑量開始觀察到劑量依賴性療效，SUD 組（最高 25mg）≥2 級 CRS 發(fā)生率（28.6%）顯著低于固定劑量組（47.8%），因此 SUD 被確定為 RP2D。

ASH 2021 更新數(shù)據(jù)：探索 glofitamab 單藥（3 個隊列）或聯(lián)合奧濱尤妥珠單抗（1 個隊列）的療效，單藥組 ORR 81%、完全代謝緩解（CMR）率 70%，聯(lián)合組 ORR 100%、CMR 率 73.7%；所有 CRS 均為 1-2 級，無 4-5 級事件，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多為低級別且非 ICANS（免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征）樣，安全性可控。

2.3.3 Epcoritamab：皮下注射，適合門診治療

Epcoritamab 是皮下注射的 CD3×CD20 BsAbs，已獲 FDA 批準用于 RR 彌漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL），在 RR-FL 中的研究同樣積極：

EPCORE NHL-1 試驗（II 期 FL 隊列）：納入 128 例接受過≥2 線治療的 RR-FL 患者，首周期采用劑量遞增給藥，后續(xù)每 28 天給予 48mg 直至疾病進展。結(jié)果顯示，ORR 82%，CR 63%，中位 PFS 15.4 個月；常見治療相關(guān)不良反應(yīng)（TEAEs）為 CRS（66%）、注射部位反應(yīng)（57%）、COVID-19 感染（40%），CRS 多為低級別且無治療中斷案例。

一線治療探索（EPCORE NHL-2 試驗 Arm 6）：評估 epcoritamab 聯(lián)合 R2 方案（利妥昔單抗 + 來那度胺）治療初治 FL 患者，29 例可評估患者中 ORR 90%，CMR 69%，安全性可控，為其用于早期治療線提供了依據(jù)。

2.3.4 Odronextamab：優(yōu)化給藥方案降低毒性

Odronextamab 是基于人 IgG4 的 CD20×CD3 BsAbs，通過 ELM-1（I 期）和 ELM-2（II 期）試驗驗證療效：

ELM-1 試驗：接受≥5mg odronextamab 的患者 ORR 91%，CR 72%，4 年 PFS 率 54%；

ELM-2 試驗：納入 96 例接受過≥2 線治療的 RR-FL 患者（74% 對末次治療耐藥，48% 為 POD24），采用 0.7/4/20mg SUD 方案聯(lián)合激素預(yù)防，獨立評審 ORR 81%，CR 75%，中位 DOR 和 CR 持續(xù)時間 18.2 個月，中位 PFS 20.2 個月；CRS 發(fā)生率 51% 且均為 1 級，無 ICANS 報道，僅 1 例治療相關(guān)死亡（胃癌穿孔、肺部感染等）。

2.4 安全性管理：多措并舉降低不良反應(yīng)

BsAbs 的主要安全性顧慮是T 細胞過度激活相關(guān)不良反應(yīng)，包括 CRS、神經(jīng)毒性、感染等，臨床通過以下策略控制風(fēng)險：

階梯式給藥（SUD）：從低劑量逐漸升至治療劑量，減少細胞因子峰值釋放，如 mosunetuzumab、glofitamab、odronextamab 均采用該方案，顯著降低高級別 CRS 發(fā)生率；

預(yù)處理用藥：如 glofitamab 治療前給予奧濱尤妥珠單抗清除循環(huán) B 細胞，減少 T 細胞激活引發(fā)的免疫反應(yīng)；

支持治療：調(diào)整輸注速度、預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素、對高風(fēng)險患者制定特殊劑量方案，CRS 發(fā)生時使用托珠單抗（IL-6 受體拮抗劑）干預(yù)；

感染預(yù)防：BsAbs 可能導(dǎo)致細胞減少、低丙種球蛋白血癥、B 細胞耗竭，需定期監(jiān)測患者免疫功能，給予生長因子、抗病毒（如皰疹病毒）和抗真菌（如耶氏肺孢子菌）預(yù)防，必要時補充免疫球蛋白。

2.5 聯(lián)合治療探索：提升療效的新方向

為進一步改善 RR-FL 患者預(yù)后，目前多項臨床試驗正在探索 BsAbs 與其他藥物的聯(lián)合方案，具體見表 1：

表 1 正在開展的 BsAbs 聯(lián)合治療臨床試驗

其中，mosunetuzumab 聯(lián)合來那度胺的 I 期 b 試驗已顯示出良好前景 ——RR-FL 患者 CR 率達 77%，且無新增不良反應(yīng)，為后續(xù) III 期試驗（NCT04712097）奠定基礎(chǔ)；而 mosunetuzumab 聯(lián)合 tazemetostat（EZH2 抑制劑）用于初治 FL 的研究，有望減少化療使用，在保證療效的同時降低毒性。

三、CAR-T 細胞療法：從技術(shù)迭代到臨床突破 3.1 發(fā)展歷程與技術(shù)演進

CAR-T 細胞療法通過基因工程改造患者自體 T 細胞，使其表達嵌合抗原受體（CAR） ，從而特異性識別并殺傷腫瘤細胞。該技術(shù)的發(fā)展經(jīng)歷了五代迭代，各代特點見表 2：

表 2 CAR-T 細胞療法各代次的關(guān)鍵特征、優(yōu)勢與局限

CAR-T 技術(shù)的里程碑事件包括：1989 年 Zelig Eshhar 提出 “嵌合抗原受體” 概念；2012 年 Carl June 團隊成功用 CD19 CAR-T 治愈難治性急性淋巴細胞白血病患者 Emily Whitehead，推動該技術(shù)進入臨床轉(zhuǎn)化階段。如今，第五代 CAR-T 聚焦于通用型異基因療法，通過基因編輯技術(shù)解決傳統(tǒng)自體 CAR-T“生產(chǎn)周期長、成本高、個體差異大” 的問題，同時規(guī)避 GvHD 和 HVGR，為更多患者提供治療機會。

3.2 結(jié)構(gòu)與作用機制：精準識別，強效殺傷

CAR 的結(jié)構(gòu)由四部分組成，各組件協(xié)同實現(xiàn)腫瘤靶向殺傷：

單鏈可變片段（scFv）：位于 CAR extracellular 域，負責(zé)特異性結(jié)合腫瘤細胞表面抗原（如 CD19、CD20），是 CAR-T 靶向性的核心；

鉸鏈區(qū)：連接 scFv 與跨膜域，提供結(jié)構(gòu)靈活性，確保 scFv 與抗原有效結(jié)合；

跨膜域：錨定 CAR 于 T 細胞膜上，維持受體穩(wěn)定性；

胞內(nèi)信號域：包含激活信號區(qū)（如 CD3ζ 鏈）和共刺激信號區(qū)（如 4-1BB、CD28），前者負責(zé)啟動 T 細胞激活信號，后者增強 T 細胞增殖、持久性和細胞毒性。

CAR-T 細胞的殺傷過程分為三步：

抗原識別與結(jié)合：scFv 與腫瘤細胞表面抗原特異性結(jié)合，激活 CAR 胞內(nèi)信號域；

T 細胞活化與增殖：激活信號促使 T 細胞表達 CD69、CD25 等活化標志物，同時大量增殖并分化為效應(yīng) T 細胞，且共刺激信號可防止 T 細胞耗竭；

腫瘤細胞裂解：活化的 CAR-T 細胞通過兩種方式殺傷腫瘤：一是釋放穿孔素和顆粒酶，穿孔素在腫瘤細胞膜形成孔道，顆粒酶進入細胞誘導(dǎo)凋亡；二是通過Fas-FasL 通路啟動腫瘤細胞內(nèi)源性凋亡程序。

3.3 預(yù)處理化療：為 CAR-T 細胞 “鋪路”

CAR-T 治療前，患者通常需接受預(yù)處理化療，目的是清除體內(nèi)抑制性免疫細胞（如調(diào)節(jié)性 T 細胞）、減少腫瘤負荷，為 CAR-T 細胞輸注后在體內(nèi)的定植、增殖創(chuàng)造良好微環(huán)境。目前臨床常用的預(yù)處理方案包括：

環(huán)磷酰胺 + 氟達拉濱（FLU/CY）：小鼠模型研究顯示，該方案聯(lián)合 CD19 CAR-T 治療 B 細胞惡性腫瘤的效果優(yōu)于單一化療，且在化療后 5 天輸注 CAR-T 細胞時，因腫瘤細胞線粒體代謝受損，抗腫瘤效果最強。但需注意，F(xiàn)LU/CY 方案可能導(dǎo)致與 CAR-T 相關(guān)的細胞因子水平顯著升高，增加細胞因子釋放綜合征（CRS） 和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS） 的發(fā)生風(fēng)險；

苯達莫司汀：與 FLU/CY 相比，苯達莫司汀同樣能為 CAR-T 細胞 engraftment（植入）和擴增提供有利細胞因子環(huán)境，但引發(fā)嚴重 CRS/ICANS 的概率更低，適合耐受性較差的患者。

不過，目前針對淋巴瘤患者的預(yù)處理方案仍缺乏統(tǒng)一標準，化療藥物劑量、給藥時間與 CAR-T 輸注的間隔等細節(jié)，仍需更多臨床研究優(yōu)化。

3.4 臨床療效：三大 CAR-T 藥物引領(lǐng) RR-FL 治療

在 RR-FL 治療領(lǐng)域，axicabtagene ciloleucel（axi-cel）、tisagenlecleucel（tisa-cel）、lisocabtagene maraleucel（liso-cel） 是目前數(shù)據(jù)最充分、應(yīng)用最廣泛的三種 CAR-T 藥物，均以 CD19 為靶點，通過關(guān)鍵臨床試驗證實了優(yōu)異療效：

3.4.1 Axicabtagene Ciloleucel（axi-cel）：長期緩解率突出

Axi-cel 是首個獲 FDA 批準用于 RR-FL 的 CAR-T 藥物，其療效主要基于ZUMA-5 試驗（關(guān)鍵 II 期研究）及長期隨訪數(shù)據(jù)：

ZUMA-5 試驗基線特征：納入 124 例 RR-FL 患者，63% 接受過≥3 線治療，且多數(shù)患者存在高腫瘤負荷、難治性等高危特征；

短期療效：95% 的療效可評估患者達到客觀緩解（ORR），其中 79% 實現(xiàn)完全緩解（CR），響應(yīng)速度快，且無論患者是否存在 POD24、雙耐藥等高危因素，均能獲得有效響應(yīng)；

長期療效：中位隨訪 38.6 個月后，患者中位緩解持續(xù)時間（DOR）達 38.6 個月，36 個月無進展生存期（PFS）率 54%、總生存期（OS）率 75%；亞組分析顯示，POD24 患者中位 PFS 為 40.2 個月，與非 POD24 患者（未達到中位 PFS）療效接近，提示 axi-cel 可改善高危患者預(yù)后；

影響因素：患者基線總代謝腫瘤體積（TMTV）與療效相關(guān) ——TMTV 低于中位數(shù)的患者 36 個月 PFS 率（71.2%）顯著高于 TMTV 高于中位數(shù)的患者（37.3%）；而在 CAR-T 輸注前 6 個月內(nèi)接受過苯達莫司汀治療的患者，36 個月 PFS 率較低，臨床需謹慎選擇預(yù)處理方案。

目前，ZUMA-22 試驗（III 期）正在對比 axi-cel 與標準治療（利妥昔單抗 + 來那度胺、R-CHOP、R - 苯達莫司?。┰?RR-FL 中的療效，結(jié)果值得期待。

3.4.2 Tisagenlecleucel（tisa-cel）：安全性更優(yōu)，適合門診治療

Tisa-cel 在 RR-FL 中的研究以ELARA 試驗（II 期）為核心，其特點是安全性良好，部分患者可在門診接受治療：

ELARA 試驗基線特征：納入 98 例 RR-FL 患者，中位既往治療線數(shù) 4 線，且存在晚期分期、 bulky disease（腫塊型疾?。┑雀呶Ｒ蛩兀?/p>

療效數(shù)據(jù)：ORR 達 86.2%，CR 率 69.1%；中位隨訪 29 個月后，中位 PFS、DOR、OS 均未達到，24 個月 PFS 率 57.4%、DOR 率 66.4%、OS 率 87.7%，長期療效穩(wěn)定；

生物標志物分析：基線時腫瘤浸潤 LAG3+CD3 + 耗竭 T 細胞水平低、 naive CD8+T 細胞水平高的患者，接受 tisa-cel 治療后的療效更優(yōu)，為患者篩選提供了潛在標志物；

安全性優(yōu)勢：與 axi-cel 相比，tisa-cel 的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率更低 ——49% 的患者出現(xiàn) CRS，僅 6.4% 需使用糖皮質(zhì)激素，37.1% 出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)事件，僅 4.1% 為嚴重級別；且 18% 的患者可在門診完成治療，大幅降低了醫(yī)療資源消耗和患者負擔。

3.4.3 Lisocabtagene Maraleucel（liso-cel）：高 CR 率，覆蓋二線治療

Liso-cel 是首個在二線 RR-FL中開展研究的 CAR-T 藥物，TRANSCEND FL 試驗（II 期）數(shù)據(jù)顯示其療效顯著且適用人群廣泛：

試驗基線特征：納入患者以晚期為主，82% 為 FLIPI（濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)）中高危，56% 存在 POD24，62% 為雙耐藥，38% 接受過橋接治療，中位年齡 60 歲，與 axi-cel、tisa-cel 的 II 期試驗人群特征一致；

生產(chǎn)與輸注效率：從白細胞分離到 liso-cel 制備完成的中位時間為 29 天，中位輸注時間為 49 天，生產(chǎn)周期較短，可減少患者等待時間；

療效數(shù)據(jù)：中位隨訪 18.9 個月時，接受過≥3 線治療的患者 ORR 達 97%，CR 率 94%；對于二線治療后復(fù)發(fā)且符合 POD24 標準的患者，ORR 96%，且所有響應(yīng)者均達到 CR；中位 DOR 和 PFS 均未達到，療效不受橋接治療影響，在各高危亞組中一致性良好；

安全性：58% 的患者出現(xiàn) CRS，多為 1-2 級，經(jīng)支持治療可緩解；≥3 級感染發(fā)生率低，≥3 級細胞減少癥常見但在治療后 90 天內(nèi)可恢復(fù)，整體安全性可控。

基于 TRANSCEND FL 試驗結(jié)果，liso-cel 于 2024 年 5 月獲 FDA 加速批準用于 RR-FL 治療，進一步豐富了患者的治療選擇。

3.5 安全性挑戰(zhàn)：CRS 與 ICANS 的管理

盡管 CAR-T 療效顯著，但嚴重不良反應(yīng)仍是臨床應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)，其中以 CRS 和 ICANS 最為常見：

細胞因子釋放綜合征（CRS）：因 CAR-T 細胞激活后大量釋放細胞因子（如 IL-6、IFN-γ）引發(fā)，表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、呼吸困難等。在 ZUMA-5 試驗中，78% 的 axi-cel 治療患者出現(xiàn) CRS，6% 為≥3 級；ELARA 試驗中 tisa-cel 的 CRS 發(fā)生率 49%，≥3 級罕見；TRANSCEND FL 試驗中 liso-cel 的 CRS 發(fā)生率 58%，多為 1-2 級。臨床管理以托珠單抗（IL-6 受體拮抗劑）和糖皮質(zhì)激素為主，多數(shù)患者可快速緩解。

免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）：可能與細胞因子滲透血腦屏障、CAR-T 細胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，表現(xiàn)為意識障礙、頭痛、癲癇等。axi-cel 治療患者 ICANS 發(fā)生率 56%，15% 為≥3 級；tisa-cel 的 ICANS 發(fā)生率 37.1%，4.1% 為≥3 級；liso-cel 的 ICANS 發(fā)生率較低且多為輕級別。ICANS 管理需密切監(jiān)測神經(jīng)功能，嚴重時使用糖皮質(zhì)激素，必要時聯(lián)合抗癲癇藥物。

長期毒性：包括非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）、繼發(fā)性惡性腫瘤、心血管事件等。一項 Meta 分析顯示，CAR-T 治療后惰性淋巴瘤患者的 NRM 發(fā)生率約 6%，主要原因是感染、繼發(fā)性惡性腫瘤和心血管事件。因此，CAR-T 治療后需長期隨訪，監(jiān)測遠期毒性。

四、雙特異性抗體（BsAbs）與 CAR-T 細胞療法的全面對比 4.1 療效對比：CAR-T 緩解率更高，BsAbs 響應(yīng)更持久？

通過匹配調(diào)整間接比較（MAIC）和關(guān)鍵試驗數(shù)據(jù)匯總，兩種療法的療效差異主要體現(xiàn)在以下方面：

4.1.1 客觀緩解率（ORR）與完全緩解率（CR）

CAR-T 療法：axi-cel（ZUMA-5）ORR 95%、CR 79%；liso-cel（TRANSCEND FL）ORR 97%、CR 94%；tisa-cel（ELARA）ORR 86.2%、CR 69.1%，整體 CR 率顯著高于 BsAbs；

BsAbs：mosunetuzumab（GO29781）ORR 80%、CR 60%；glofitamab 單藥 ORR 81%、CR 70%；epcoritamab（EPCORE NHL-1）ORR 82%、CR 63%；odronextamab（ELM-2）ORR 81%、CR 75%，ORR 與 CAR-T 接近，但 CR 率普遍較低。

4.1.2 緩解持續(xù)時間（DOR）與無進展生存期（PFS）

CAR-T 療法：axi-cel 中位 DOR 38.6 個月，36 個月 PFS 率 54%；tisa-cel 24 個月 PFS 率 57.4%；liso-cel 中位 DOR 和 PFS 未達到，顯示出長期緩解潛力；

BsAbs：mosunetuzumab 中位 DOR 22.8 個月，24 個月 PFS 率 48%；epcoritamab 中位 PFS 15.4 個月；odronextamab 中位 DOR 18.2 個月、中位 PFS 20.2 個月，緩解持續(xù)時間整體短于 CAR-T。

4.1.3 高危亞組療效

CAR-T 療法：axi-cel 在 POD24 患者中中位 PFS 40.2 個月，與非 POD24 患者療效接近；liso-cel 在雙耐藥、POD24 患者中 ORR 均超過 90%，CR 率 90% 以上，對高?；颊叩寞熜?yōu)勢顯著；

BsAbs：mosunetuzumab 在 POD24 患者中 ORR 75.8%、CR 54.5%；odronextamab 在 POD24 患者中 ORR 81%、CR 75%，雖能有效響應(yīng)，但 CR 率仍低于 CAR-T。

4.2 安全性對比：BsAbs 耐受性更優(yōu)

兩種療法的安全性差異主要體現(xiàn)在嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率和管理難度上：

BsAbs 通過階梯式給藥（SUD）、預(yù)處理（如奧濱尤妥珠單抗清除 B 細胞）、優(yōu)化 CD3 結(jié)合親和力等策略，大幅降低了 CRS 和 ICANS 的發(fā)生率及嚴重程度，多數(shù)患者可在門診完成治療；而 CAR-T 盡管通過預(yù)處理方案調(diào)整、密切監(jiān)測等手段改善安全性，但仍有部分患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，需在具備重癥監(jiān)護條件的中心開展治療。

4.3 給藥方式與治療周期：CAR-T 單次輸注，BsAbs 需反復(fù)給藥

兩種療法的給藥特點差異顯著，直接影響患者依從性和醫(yī)療資源消耗：

CAR-T 細胞療法：需先采集患者自體 T 細胞，經(jīng)體外基因工程改造后回輸，單次輸注即可完成治療，無需后續(xù)重復(fù)給藥。但細胞制備周期較長（如 liso-cel 中位制備時間 29 天），且輸注前需進行預(yù)處理化療，整體治療流程約 1-2 個月；

雙特異性抗體（BsAbs）：無需細胞制備，直接通過靜脈或皮下注射給藥，如 mosunetuzumab 采用 1/2/60/60/30 mg 的多周期給藥方案，epcoritamab 每 28 天給藥一次，odronextamab 每 21 天給藥一次，需持續(xù)治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受毒性，治療周期較長（通常為 6-12 個月或更久）。

4.4 成本效益分析：短期成本與長期獲益的權(quán)衡

成本效益是影響治療選擇的重要因素，目前相關(guān)研究主要圍繞增量成本 - 效果比（ICER） 展開，以 “每質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）成本” 為核心指標，結(jié)合美國 $150,000/QALY 的支付意愿閾值，兩種療法的經(jīng)濟價值差異如下：

4.4.1 CAR-T 療法：高初始成本，長期或更具經(jīng)濟性

以axi-cel為代表的 CAR-T 療法，盡管單次治療初始成本極高（通常超過 50 萬美元），但長期隨訪數(shù)據(jù)顯示其可能具備成本效益：

Oluwole 等人的研究（基于 ZUMA-5 和 GO29781 試驗數(shù)據(jù)）顯示，在 US 支付閾值下，axi-cel 對比 mosunetuzumab 的基礎(chǔ) ICER 為$108,307/QALY，64%的概率分析結(jié)果低于$150,000/QALY；若納入 48 個月長期數(shù)據(jù)，ICER 可降至 $102,695/QALY。核心原因在于 axi-cel 的長期緩解效應(yīng) —— 患者中位 PFS 達 40.2 個月，可減少后續(xù)重復(fù)治療、住院及并發(fā)癥相關(guān)成本，且延長高質(zhì)量生存時間，QALY 收益顯著。

關(guān)鍵影響因素包括患者年齡（年輕患者生存期更長，QALY 收益更高）和生活質(zhì)量效用值（CAR-T 治療后患者無治療間隔期更長，生活質(zhì)量評分更高），因此早期使用 CAR-T（如三線治療）更易實現(xiàn)成本效益。

4.4.2 BsAbs：低初始成本，長期成本或更高

以mosunetuzumab為代表的 BsAbs，單次給藥成本低于 CAR-T，但需長期重復(fù)給藥，長期總成本可能逐步累積：

Lin 等人的研究顯示，在 1 年、2 年、5 年、10 年的時間維度下，mosunetuzumab 對比 axi-cel、tisa-cel 均更具成本效益；即使 10 年時 axi-cel 因長期 PFS 優(yōu)勢獲得更高 QALY，mosunetuzumab 仍因累計成本更低（無需細胞制備費用、門診給藥減少住院成本）維持成本效益優(yōu)勢。

Matasar 等人的研究（對比 mosunetuzumab 與 7 種 RR-FL 治療方案）顯示，mosunetuzumab 對部分方案（如 PI3K 抑制劑）具有 “成本優(yōu)勢”（療效更優(yōu)且成本更低），對 axi-cel、tisa-cel 等 CAR-T 療法的 ICER 為$21,521-$78,604/QALY，均低于 $150,000/QALY 閾值，認為其在特定場景下（如患者無法耐受 CAR-T 毒性、無 CAR-T 治療資質(zhì)中心）更具經(jīng)濟價值。

4.4.3 爭議與局限性

現(xiàn)有成本效益分析存在顯著差異，核心原因在于方法學(xué)與假設(shè)不同：

Matasar 等人的研究采用 “三狀態(tài)分區(qū)生存模型”，但未充分披露匹配方法和風(fēng)險比（HR）計算細節(jié)，且假設(shè) CAR-T 與 BsAbs 均無 “治愈效應(yīng)”，可能低估 CAR-T 的長期獲益；

Lin 等人的研究未明確說明如何調(diào)整不同試驗人群的療效差異，其估算的 5 年 PFS 率與 ZUMA-5 長期隨訪數(shù)據(jù)（36 個月 PFS 率 54%）存在偏差，可能低估 axi-cel 的長期價值；

Oluwole 等人的研究雖更貼合已發(fā)表臨床數(shù)據(jù)（如 CAR-T 的治愈效應(yīng)、BsAbs 的較短 PFS），但基于 “住院治療 CAR-T” 的假設(shè)，而目前臨床中 tisa-cel、部分 axi-cel 患者已可門診治療，若納入門診 CAR-T 的成本節(jié)約，ICER 可能進一步降低。

未來需結(jié)合真實世界數(shù)據(jù)（如門診 CAR-T 的成本、BsAbs 長期治療的藥物獲取成本）和更長隨訪時間（5 年以上 OS 和 QALY 數(shù)據(jù)），才能更精準評估二者的成本效益。

4.5 可及性與患者選擇：從治療中心到個體適配 4.5.1 可及性差異：BsAbs 更易獲取，CAR-T 局限于?？浦行?/strong>

雙特異性抗體（BsAbs）：無需體外細胞制備，為標準化藥品，可通過靜脈或皮下注射給藥，多數(shù)具備資質(zhì)的腫瘤科門診即可開展治療，且儲存和運輸條件簡單，可及性廣泛；目前 mosunetuzumab、epcoritamab 已在多國獲批，全球多數(shù)地區(qū)均可獲取。

CAR-T 細胞療法：需依賴具備 “細胞制備實驗室” 和 “CAR-T 治療資質(zhì)” 的中心（如大型學(xué)術(shù)醫(yī)療中心），且治療流程涉及白細胞分離、細胞運輸、預(yù)處理化療、住院監(jiān)測等，全球僅少數(shù)中心具備完整能力；以美國為例，截至 2024 年，可開展 axi-cel 治療的中心約 200 家，而 BsAbs 可在超過 1000 家門診使用，可及性顯著受限。

4.5.2 患者選擇：基于個體特征的精準匹配

兩種療法的適用人群存在明確差異，臨床需結(jié)合患者年齡、身體狀態(tài)、疾病風(fēng)險、治療目標等綜合判斷，具體適配原則如下：

例如，對于 72 歲、合并糖尿病、ECOG 2 分的非 POD24 RR-FL 患者，mosunetuzumab（門診給藥、低毒性）更適合；而對于 55 歲、ECOG 0 分、POD24 且雙耐藥的 RR-FL 患者，axi-cel 或 liso-cel（高 CR 率、長期緩解潛力）則為更優(yōu)選擇。

4.6 核心差異總結(jié)：一張圖看懂兩種療法的關(guān)鍵區(qū)別

為更直觀呈現(xiàn)兩種療法的差異，原文通過 Figure 1 匯總了其在 administration（給藥）、療效、安全性、成本等維度的核心特征，具體如下：

Figure 1 雙特異性抗體與 CAR-T 細胞療法在復(fù)發(fā)性/難治性濾泡性淋巴瘤治療中的關(guān)鍵差異

五、未來治療策略：從耐藥機制到治療 sequencing（序貫） 5.1 核心挑戰(zhàn)：耐藥與毒性的未解決問題

盡管 BsAbs 與 CAR-T 顯著改善了 RR-FL 患者預(yù)后，但仍面臨兩大核心挑戰(zhàn)：

5.1.1 耐藥機制：抗原丟失與 T 細胞耗竭

抗原丟失：是兩種療法最常見的耐藥原因。例如，BsAbs（如 CD20×CD3）和 CAR-T（如 CD19 CAR-T）均依賴腫瘤細胞表面抗原表達，若腫瘤細胞通過基因變異、表觀調(diào)控等方式下調(diào)或丟失 CD19/CD20，將導(dǎo)致治療失效。一項研究顯示，CD19 CAR-T 治療后復(fù)發(fā)的患者中，約 30% 存在 CD19 抗原丟失；而 CD20 靶向 BsAbs 治療后，CD20 抗原丟失率約 15%-20%。

T 細胞耗竭：長期腫瘤抗原暴露會導(dǎo)致 T 細胞表達 PD-1、LAG3 等抑制性受體，進入 “耗竭狀態(tài)”，無法有效增殖和殺傷腫瘤。BsAbs（如 BiTEs）雖能激活 T 細胞，但持續(xù)治療可能加速 T 細胞耗竭；CAR-T 細胞在體內(nèi)長期存活過程中，也可能因腫瘤微環(huán)境抑制（如 TGF-β、IL-10）出現(xiàn)耗竭，導(dǎo)致療效衰減。

5.1.2 毒性優(yōu)化：長期安全性與特殊人群管理

CAR-T 的長期毒性：除短期 CRS/ICANS 外，CAR-T 治療后患者還面臨非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）風(fēng)險，一項 Meta 分析顯示，惰性淋巴瘤患者 CAR-T 治療后 NRM 發(fā)生率約 6%，主要原因包括感染（如真菌感染、病毒再激活）、繼發(fā)性惡性腫瘤（如急性髓系白血?。?、心血管事件（如心律失常），但目前缺乏 5 年以上的長期毒性數(shù)據(jù)。

BsAbs 的特殊人群毒性：對于合并自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）的 RR-FL 患者，BsAbs 激活 T 細胞可能誘發(fā)自身免疫反應(yīng)加重；而對于免疫功能低下（如 HIV 感染）的患者，BsAbs 導(dǎo)致的 B 細胞耗竭可能進一步增加感染風(fēng)險，這類人群的安全性數(shù)據(jù)仍需補充。

5.2 未來研究方向：從藥物優(yōu)化到治療策略創(chuàng)新 5.2.1 CAR-T 細胞優(yōu)化：提升療效，降低毒性

基因編輯改造：通過 CRISPR/Cas9 技術(shù)敲除 CAR-T 細胞中的 PD-1、CTLA4 等抑制性受體，增強其抗耗竭能力；或敲除內(nèi)源性 TCR 和 MHC 分子，開發(fā) “通用型 CAR-T”（異基因 CAR-T），解決自體 CAR-T 制備周期長、成本高的問題，同時規(guī)避移植物抗宿主?。℅vHD）。

新型靶點開發(fā)：除 CD19 外，探索 CD20、CD22、BCMA 等靶點的 CAR-T，應(yīng)對抗原丟失耐藥；或開發(fā) “雙靶點 CAR-T”（如 CD19/CD20 雙靶向），降低單一抗原丟失導(dǎo)致的耐藥風(fēng)險。

毒性控制設(shè)計：在 CAR 結(jié)構(gòu)中加入 “自殺基因”（如 iCaspase9），當出現(xiàn)嚴重毒性時，可通過藥物激活自殺基因清除 CAR-T 細胞；或優(yōu)化共刺激分子（如采用 4-1BB 而非 CD28），減少 CRS/ICANS 發(fā)生率（如 tisa-cel 采用 4-1BB 共刺激域，毒性顯著低于采用 CD28 的 axi-cel）。

5.2.2 BsAbs 優(yōu)化：延長半衰期，拓寬適應(yīng)癥

半衰期延長技術(shù)：通過 Fc 片段工程改造、PEGylation（聚乙二醇化）、與白蛋白融合等方式，延長 BsAbs 的體內(nèi)半衰期，減少給藥頻率（如將 epcoritamab 的給藥間隔從 28 天延長至 56 天），提升患者依從性。

固定療程探索：目前多數(shù) BsAbs 需持續(xù)給藥至疾病進展，而 mosunetuzumab、glofitamab 的固定療程研究（如 6 個月固定治療）顯示，部分患者可在固定療程后維持緩解，避免長期治療相關(guān)毒性，未來需更多 III 期試驗驗證。

一線治療拓展：BsAbs 聯(lián)合免疫化療（如 mosunetuzumab 聯(lián)合 R-CHOP）或靶向藥物（如 mosunetuzumab 聯(lián)合來那度胺）用于初治 FL 的研究正在開展（如 NCT05994235、NCT04712097），若療效優(yōu)于傳統(tǒng)方案，有望改變 FL 一線治療格局。

5.2.3 治療 sequencing（序貫）策略：如何合理安排兩種療法？

目前尚無明確指南推薦 BsAbs 與 CAR-T 的序貫順序，但基于現(xiàn)有療效和安全性數(shù)據(jù)，臨床提出以下兩種潛在策略：

BsAbs→CAR-T 序貫：對于低 - 中危 RR-FL 患者，先使用 BsAbs 控制疾病進展，維持生活質(zhì)量；若 BsAbs 治療后復(fù)發(fā)或進展，再使用 CAR-T 追求長期緩解。該策略的優(yōu)勢在于 “先低毒后高毒”，減少早期 CAR-T 相關(guān)毒性風(fēng)險；但需注意，BsAbs 治療后可能導(dǎo)致 T 細胞耗竭，是否影響后續(xù) CAR-T 療效仍需研究（目前 mosunetuzumab 治療后接受 CAR-T 的患者數(shù)據(jù)顯示，ORR 仍達 100%，暫未發(fā)現(xiàn)負面影響）。

CAR-T→BsAbs 序貫：對于高危 RR-FL 患者（如 POD24、雙耐藥），優(yōu)先使用 CAR-T 追求治愈；若 CAR-T 治療后復(fù)發(fā)（如因抗原丟失），再使用 BsAbs（如靶向其他抗原的 BsAbs）控制疾病。該策略的優(yōu)勢在于 “先追求治愈，再控制進展”，但 CAR-T 復(fù)發(fā)后患者身體狀態(tài)可能較差，需評估 BsAbs 耐受性。

此外，聯(lián)合治療也成為研究熱點，例如 BsAbs 聯(lián)合 CAR-T（如先用 BsAbs 降低腫瘤負荷，再輸注 CAR-T 減少毒性）、BsAbs 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（如 PD-1 抑制劑，增強 T 細胞活性），未來可能進一步提升 RR-FL 治療效果。

5.3 總結(jié)：個體化治療是核心趨勢

隨著 BsAbs 與 CAR-T 的不斷發(fā)展，RR-FL 治療已從 “單一方案” 進入 “個體化選擇” 時代。臨床決策需綜合考慮患者的疾病風(fēng)險（如 POD24、FLIPI 評分）、身體狀態(tài)（如 ECOG 評分、合并癥）、治療目標（如治愈、控制癥狀）、經(jīng)濟成本與可及性，同時結(jié)合最新臨床研究數(shù)據(jù)（如 ZUMA-22、NCT04712097 的結(jié)果），為患者制定最優(yōu)治療方案。

未來，隨著耐藥機制的深入解析、新型藥物的研發(fā)上市，以及真實世界數(shù)據(jù)的積累，RR-FL 的治療策略將進一步優(yōu)化，最終實現(xiàn) “精準治療、長期獲益” 的目標。