編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2015 年，清華大學俞立教授團隊在Cell Research期刊發(fā)表論文【1】，首次發(fā)現了細胞中的一種新型細胞器——這是一種大的膜包被結構，其中包含了數量不等的小囊泡，形似打開的石榴，由于其形成依賴于細胞遷移，因此被命名為遷移體（Migrasome）。

十年來，學術界對于遷移體的認識有了顯著提高。研究人員已經闡明了遷移體生物學的關鍵方面，包括其生成機制、在細胞生理中的作用以及在各種疾病中的影響。與此同時，用于遷移體分析的工具包的開發(fā)，使這些結構從單純的顯微鏡奇觀轉變?yōu)樾屡d領域中的核心角色，對細胞生物學、發(fā)育生物學、免疫學和疾病病理學產生了重大影響。

在遷移體研究十周年之際，俞立教授在Cell Research期刊發(fā)表了題為 ：A decade of migrasome research: biogenesis, physiological functions, and disease implications 的綜述論文【2】。

該綜述全面總結了當前對遷移體生物學的見解，特別關注其形成過程中的分子機制以及已確定的細胞和生理功能。此外，該綜述還強調了遷移體研究中面臨的挑戰(zhàn)和尚未解決的問題，這些問題將繼續(xù)塑造并推動這一令人興奮的研究領域的未來發(fā)展。

2015 年，俞立團隊在 NRK 細胞中發(fā)現，細胞遷移時尾部拖著長絲，末端綴著形似打開的石榴的膜包被結構，并將其命名為遷移體（Migrasome）。其具有獨特的結構，膜包被結構內包含了大量的腔內囊泡，通過長絲狀的回縮纖維與細胞相連，其富含死跨膜蛋白 Tspan4 及鞘磷脂，形成特殊的四跨膜蛋白富集微結構域（TEM）。

遷移體最初因其復雜的結構以及與纖毛（首個被認可的細胞器）在拓撲結構上的相似性而被歸類為細胞器。但后續(xù)的研究顯示，遷移體經常從細胞上脫落并釋放到細胞外環(huán)境中（例如血液）。脫落的遷移體與細胞外囊泡（EV）具有關鍵的共同特征，這促使人們重新評估遷移體是否應重新定義為細胞外囊泡而非細胞器。更復雜的是，近期的研究表明，遷移體還充當局部胞吐平臺，使得遷移體在通過回縮纖維與細胞相連時也能釋放分泌蛋白。這種雙重行為凸顯了遷移體的兩種不同角色：當附著于細胞時，遷移體促進局部分泌；一旦脫落，它們則表現出類似于細胞外囊泡的特性。

鑒于這些觀察結果，將遷移體簡單地歸類為細胞外囊泡或局部胞吐位點可能過于簡單化了。它們獨特的既能充當分泌樞紐又能作為細胞外載體的能力表明，將遷移體定義為參與細胞間通訊的特化細胞器可能更準確。

不同細胞類型中的遷移體

遷移體及其他細胞外囊泡的特征

遷移體的生物發(fā)生機制分為三個不同的階段：由 SMS2 斑點的組裝觸發(fā)的成核階段；由 PIP5K1α-Rab35-整合素信號軸協(xié)調的成熟階段；以及由 TEM 形成促進的擴展階段。

遷移體中的內容物可分為五類：分泌囊泡、受損線粒體、mRNA、病毒以及凝血因子。

遷移體通過多種機制參與多種生理過程：a. 局部分泌信號分子；b. 通過分離的遷移體靶向傳遞信號線索，有助于在胚胎發(fā)育、血管生成和免疫反應期間形成空間定義的信號中心和梯度；c. 在相鄰細胞之間轉移蛋白質和 RNA，促進細胞間通訊；d. 在應激條件下通過排出受損細胞器來維持細胞內穩(wěn)態(tài)；e. 吸收并靶向遞送凝血因子以促進凝血。

自遷移體被發(fā)現以來，十年已過，對其生物發(fā)生、生理功能以及與疾病的相關性開展的研究，已將最初的一個奇特觀察轉變?yōu)橐粋�新興的研究領域。然而，盡管取得了這些進展，這個尚處于萌芽階段的領域在繼續(xù)發(fā)展過程中仍面臨諸多重大挑戰(zhàn)。

當前檢測和分析遷移體的方法仍顯不足。 在活體中對遷移體進行顯微鏡觀察僅限于一組狹窄的窗口，深度和視野有限，使得大部分組織無法進行分析。推進顯微鏡技術以實現更深入、更廣泛和更靈活的成像至關重要。同樣，當前的標記方法，尤其是用于體內研究的方法，很大程度上依賴于識別遷移體表面富集蛋白的抗體。然而，基于抗體的標記由于其在體內與各種細胞和蛋白質的相互作用，存在產生假象的風險。一種更可靠的方法是開發(fā)動物模型，在其中將熒光標簽敲入以標記遷移體標記蛋白，從而確保精確標記，同時不干擾遷移體的形成或功能。

另一個重大挑戰(zhàn)是分離遷移體。 雖然基于抗體的方法在從特定細胞類型中分離遷移體時能夠達到相對較高的純度，但這種方法依賴于在特定條件下，某種細胞類型主要產生遷移體而非其他外泌體的知識。這種方法僅適用于有限的情況，例如在健康小鼠血液中的神經遷移體，其中已證明大型細胞外囊泡部分主要由遷移體組成。由于缺乏與其他大型細胞外囊泡不同的遷移體特異性表面標志物，因此無法開發(fā)出高度特異性的分離技術。因此，鑒定遷移體特異性標志物并基于它們設計分離和分析方法是當務之急。此外，目前從實體組織（如器官和腫瘤）中分離遷移體的操作流程尚不完善，這阻礙了對其在這些環(huán)境中生理功能的研究。解決這些方法上的空白對于推進遷移體研究及其在生理學和疾病中的應用至關重要。

除了方法學上的挑戰(zhàn)，關于遷移體的一些基本問題仍未得到解答。 其中一些空白是由于技術限制造成的，而另一些則僅僅是因為被忽視了�；卮疬@些問題可能會極大地增進我們對遷移體的理解。關鍵的未知因素包括遷移體在體內的細胞起源、豐度、分布、動態(tài)變化、命運和半衰期。系統(tǒng)地繪制這些參數可能需要多個研究團隊經過一段時間的共同努力。然而，某些方面，比如遷移體在循環(huán)系統(tǒng)中的行為，可能通過有針對性的研究相對快速地繪制出來。建立這樣一個“遷移體圖譜”將為理解它們的生理作用和疾病相關性奠定基礎。

鑒于脫落的遷移體會導致顯著的細胞質量損失，其形成過程很可能受到嚴格控制。 目前的研究支持這一觀點，但大多數關于遷移體生成的研究都集中在潛在的分子機制上，而非其形成的調控機制。在信號轉導的概念框架內理解遷移體的調控是必要的。這包括確定觸發(fā)遷移體形成的外在和內在因素，這些信號如何被細胞識別和處理，以及它們最終如何激活核心遷移體生成機制。破譯這些調控機制不僅能夠開發(fā)出更精確的遺傳模型來研究生理功能，還為遷移體生成的靶向操控以用于治療應用提供了可能。

目前的證據支持遷移體在多種疾病中發(fā)揮重要作用的觀點。 對其生理功能的不斷深入理解為探究其與疾病的相關性提供了寶貴的框架。近期關于遷移體在免疫系統(tǒng)中的研究表明，鑒于免疫功能在大多數（如果不是全部）病理狀況發(fā)展中的核心作用，它們可能會產生深遠的影響。由免疫功能障礙直接導致的疾病，例如自身免疫疾病和免疫缺陷，以及免疫調節(jié)是關鍵因素的疾�。òò┌Y進展和傳染�。紴檫M一步研究提供了充滿希望的途徑。

隨著該領域的發(fā)展，遷移體的治療潛力可能愈發(fā)凸顯。 理論上，遷移體可以被“解讀”以提取疾病特異性信息，使其成為診斷和預后的重要工具。而疾病相關的遷移體生成異常也可以被“糾正”，以恢復正常功能并治療與遷移體相關的疾病。此外，由于遷移體主要在生物體層面發(fā)揮細胞間通訊系統(tǒng)的作用，它們可以被重新利用作為治療藥物的遞送載體。成功利用遷移體的治療潛力將標志著該領域的重大變革，因為一項發(fā)現的最終影響是通過其實際應用來衡量的。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/cr2014135

2. https://www.nature.com/articles/s41422-025-01153-0