近年來，多項前沿工作相繼發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者和抑郁癥發(fā)病率/死亡率之間的關(guān)聯(lián)性越來越高。因此愈多的研究開始著重關(guān)注腦與多種神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)關(guān)系，研究大腦與腫瘤之間的雙向互相作用。

2023 年，加州大學(xué)洛杉磯分校團(tuán)隊Annual Review of clinical Psychology發(fā)表研究，提出心理因素可以影響實際腫瘤生物學(xué)的多個方面，阻斷壓力的化學(xué)信號可能改善癌癥治療結(jié)果 1；2025 年 3 月，大連醫(yī)科大學(xué)等團(tuán)隊在Signal Transductionand Targeted Therapy上發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群可通過激活特定信號通路（LRP5/β-catenin）介導(dǎo)心理壓力，促進(jìn)乳腺腫瘤的生長和癌癥干性 2；2025 年 8 月，陸軍軍醫(yī)大學(xué)等研究團(tuán)隊在Neuron發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)社交互動通過影響 ACC 的谷氨酸能信號影響乳腺癌發(fā)展，而前扣帶回皮層（ACC）對情緒反應(yīng)和社會行為十分關(guān)鍵 3。這些研究表明，長期處于壓力和焦慮等狀態(tài)可通過神經(jīng)內(nèi)分泌等途徑促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，然而更為深入的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制仍未完全闡明。

近日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院/蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院/南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院李建明教授聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)粵港澳大灣區(qū)腦科學(xué)與類腦研究中心高天明院士團(tuán)隊在Nature Cancer雜志發(fā)表研究論文

Colorectal cancer cells hijack a brain–gut polysynaptic circuit from the lateral septum to enteric neurons to sustain tumor growth。

研究通過小鼠結(jié)直腸癌模型發(fā)現(xiàn)外側(cè)隔核（LS，是參與情緒、情感和動機(jī)調(diào)節(jié)的腦區(qū)，激活 LS 內(nèi)特定的 GABA 能神經(jīng)元或從下邊緣皮層投射至 LS 的谷氨酸能神經(jīng)元，均可誘發(fā)焦慮樣行為5、6）中的 GABA 能神經(jīng)元與腸膽堿能神經(jīng)元通過多突觸回路連接，腸膽堿能神經(jīng)元將神經(jīng)纖維送入腫瘤微環(huán)境。LS 的 GABA 能神經(jīng)元的激活促進(jìn)腫瘤生長，失活則抑制了 CRC 中的腫瘤發(fā)展。并且 LS 的 GABA 能神經(jīng)元通過抑制外側(cè)下丘腦（LH）的 GABA 神經(jīng)元的活性來調(diào)節(jié)結(jié)腸運動和腫瘤生長。

從機(jī)制上講，腦-腸多突觸回路增強(qiáng)了腸膽堿能神經(jīng)元的 GABA 釋放，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中含有 ε-亞基的 GABAA 受體的激活和 Tspan 1 表達(dá)的上調(diào)，促進(jìn) CRC 中的腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)確定了 LS 為通過應(yīng)激激活的隔腸多突觸回路促進(jìn) CRC 腫瘤生長的關(guān)鍵腦區(qū)，為癌癥治療中靶向腦腫瘤相互作用的治療策略開辟了潛在途徑。

圖 1：文章來源（Nature Cancer）

研究者通過對結(jié)直腸癌（CRC）模型小鼠進(jìn)行逆向和順向病毒的注射，驗證了腫瘤與 LS 的神經(jīng)連接。作者將逆行跨多突觸病毒 PRV-mRFP 注射到小鼠直腸腫瘤中，一周后，在側(cè)隔區(qū)（LS）和下丘腦外側(cè)區(qū)（LH）發(fā)現(xiàn)了被標(biāo)記的神經(jīng)元。之后將順行跨多突觸病毒 HSV-eGFP 注射到 LS 中，48 小時后，在直腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 eGFP? 的神經(jīng)纖維，并且這些纖維絕大多數(shù)與膽堿能神經(jīng)元（ChAT?）的標(biāo)記共標(biāo)。

圖 2：腫瘤與 LS 連接的驗證實驗

腫瘤和 LS 在上述實驗中已經(jīng)確定有明確的關(guān)系，那么到底是什么促進(jìn)還是抑制關(guān)系呢？接下來作者通過化學(xué)誘導(dǎo)法和光誘導(dǎo)法分別驗證了 LS 的激活促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。對 CRC 模型小鼠使用 hM3Dq+CNO 激活 LS 的 GABA 能神經(jīng)元后腫瘤體積和重量顯著增加；而使用 hM4Di+CNO 抑制 LS 的 GABA 能神經(jīng)元后腫瘤生長被顯著抑制。進(jìn)一步使用光學(xué)法也驗證了這一結(jié)果。藍(lán)光刺激 LS 神經(jīng)元后促進(jìn)腫瘤生長；而黃光抑制 LS 神經(jīng)元后則抑制腫瘤生長。進(jìn)一步的細(xì)胞實驗揭示通路的下游機(jī)制 ——GABA 是關(guān)鍵信使。

精神狀態(tài)與腫瘤的關(guān)系又是如何呢？作者進(jìn)一步用慢性應(yīng)激束縛小鼠模型（CRS）來驗證壓力下腫瘤的發(fā)展及 LS 的作用。CRS 模型表現(xiàn)出焦慮樣行為，LS 中的 GABA 能神經(jīng)元顯著增加，腫瘤內(nèi) GABA 水平升高，腫瘤加速生長。通過抑制 LS 神經(jīng)元活性或敲低腸道神經(jīng)元的 GAD67（抑制 GABA 合成），均可顯著減弱甚至完全阻斷壓力帶來的腫瘤生長促進(jìn)作用。

那么這些在小鼠中發(fā)現(xiàn)的關(guān)系與人類癌癥有關(guān)嗎？為了解答這個問題，作者對 103 對 CRC 患者與健康對照的 PET-CT 分析發(fā)現(xiàn) CRC 患者大腦隔區(qū)的葡萄糖代謝活性（SUVR）顯著高于健康人群。并且在 51 名有腫瘤體積數(shù)據(jù)的初診 CRC 患者中，隔區(qū)的 SUVR 與原發(fā)性腫瘤體積呈顯著正相關(guān)。

圖 3：人類大腦隔區(qū)代謝活性與 CRC 進(jìn)展相關(guān)

圖 4：CRC 小鼠調(diào)節(jié)腫瘤生長的模型

總之，研究結(jié)果確定了促進(jìn)腫瘤生長的隔腸多突觸回路，并且其在慢性應(yīng)激下被激活。這些發(fā)現(xiàn)揭示了大腦影響 CRC 腫瘤進(jìn)展的機(jī)制，為治療干預(yù)提供了潛在途徑。

本文僅供文獻(xiàn)解讀，學(xué)術(shù)分享，不構(gòu)成任何醫(yī)療建議！

參考文獻(xiàn)：

1.https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-clinpsy-080621-045153

2.https://www.nature.com/articles/s41392-025-02159-1

3.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S089662732500509

4.https://www.nature.com/articles/s43018-025-01033-x

5.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(14)00010-5?_returnURL = https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867414000105%3Fshowall%3Dtrue

6.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8279590/

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