撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

離子通道是細胞膜上的一類特殊蛋白質，負責調控離子的跨膜流動，在維持細胞電生理活動和信號轉導中起關鍵作用，例如電壓門控鈉離子通道（NaV），通過快速介導鈉離子（Na+）內流觸發(fā)電信號傳導，是調控可興奮細胞（例如神經元、心肌、骨骼肌細胞）動作電位的關鍵，其功能異常會導致持續(xù)性鈉電流（INaL）增強，這是導致心律失常、癲癇、肌強直、偏頭痛和智力障礙等多種嚴重疾病的共同分子機制。

能夠精準調控離子通道功能的策略備受期待，然而，包括小分子藥物學在內的現(xiàn)有方法存在局限性，且常常會產生脫靶效應。在自然界中，離子通道的功能通過進化而來的調節(jié)蛋白進行定制，以滿足不同的生理需求。過去幾十年的結構生物學研究為離子通道-調控蛋白的相互作用提供了前所未有的原子級視角，并揭示了調控機制。然而，從頭設計或合成具有高度特異性的離子通道調控蛋白，一直未能實現(xiàn)。

在自然界中，離子通道的功能可塑性是這些蛋白質的一個顯著特征，這通常通過與多種輔助亞基或調控蛋白的結合來實現(xiàn)，這些輔助亞基或調控蛋白經過漫長的進化以微調特定通道的特性。過去幾十年的結構生物學研究為離子通道-調控蛋白的相互作用提供了前所未有的原子級視角，并揭示了調控機制。然而，從頭設計或合成具有高度特異性的離子通道調控蛋白，一直未能實現(xiàn)。

2025 年 8 月 18 日，哥倫比亞大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：

De novo

該研究首次通過人工智能（AI）從頭設計出特異性靶向NaV1.5的微型調控蛋白——ELIXIR，可精準修復鈉離子通道功能障礙，逆轉相關心律失常和癲癇。

離子通道的活動是動態(tài)且受到嚴格調控的，這使得細胞能夠調整自身的電學特性以適應生命活動的復雜需求。對于電壓門控離子通道而言，其功能的病理生理變化會導致通道動力學發(fā)生改變，從而擾亂整體的電生理信號傳導。例如電壓門控鈉離子通道（NaV），是人體電信號的“啟動開關”，其快速開閉特性控制著心肌收縮與神經元放電。當基因突變（例如SCN5A、SCN8A 基因突變）或病理損傷（例如心力衰竭、缺血）破壞通道的“自動關閉”機制時，會導致持續(xù)性鈉電流（INaL）異常增大，從而誘發(fā)心律失常，以及神經元過度興奮引發(fā)的癲癇。

傳統(tǒng)藥物，例如雷諾嗪，能夠抑制心肌細胞的INaL，用于治療心絞痛和心率異常，但會誤傷正常鈉電流，且對部分突變通道無效。

那么，我們可否利用蛋白質從頭設計，針對性設計一種“智能補丁”，來修復發(fā)生故障的離子通道？

在這項最新研究中，研究團隊基于電壓門控鈉離子通道（Na?）的蛋白結構，利用蛋白質計算設計平臺——AfDesign，模擬了數(shù)百萬種不同的多肽構型，最終“幻想”出僅由 21 個氨基酸組成的多肽鏈——ELIXIR（engineered late-current inhibitor X by inactivation-gate release）。

ELIXIR 能夠競爭性結合到Na?1.5的羧基末端結構域（CTD），從而釋放被“卡住”的失活門（IG），促使通道正常關閉。進一步實驗驗證顯示，ELIXIR 的結合強度達亞微摩爾級，且僅靶向病理狀態(tài)下的INaL。

研究團隊進一步驗證了 ELIXIR 對心臟和大腦的實際保護效果，結果顯示，在細胞層面，ELIXIR 使突變通道（ΔKPQ、F1759A等）的INaL降低 3-12 倍，在心力衰竭小鼠中，ELIXIR 穩(wěn)定了心律，并成功逆轉了長 QT 綜合征的心臟細胞的異常電信號。在癲癇模型神經元中，ELIXIR 恢復了動作電位時程，顯著降低了癲癇神經元的“去極化阻滯”，抑制了過度興奮。

該研究的亮點：

• 從頭設計的多肽 ELIXIR 可逆轉鈉通道的獲得性功能缺陷；

• ELIXIR 表現(xiàn)出選擇性靶向“致病性”的持續(xù)性鈉電流；

• 在癲癇相關 SCN8A 模型的神經元中，ELIXIR 減少了去極化阻滯；

• ELIXIR 在多種疾病模型中縮短了心臟動作電位時程。

總的來說，這項研究證明了從頭設計蛋白質在合成離子通道調控蛋白方面的有效性，首次利用 AI 從頭設計的微型蛋白重置了心臟和大腦的電信號開關，這為通過蛋白質從頭設計來治療離子通道異常引起的心律失常、癲癇、慢性疼痛等多種疾病奠定了基礎。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00860-8